Депакин 5,7% 150 мл сироп

Инструкция по медицинскому применению

лекарственного препарата (Листок-вкладыш)

 

▼ Лекарственный препарат подлежит дополнительному мониторингу, который способствует быстрому выявлению новых сведений о безопасности. Это позволит в короткий срок выявить новую информацию о безопасности. Обращаемся к работникам системы здравоохранения с просьбой сообщать о любых подозреваемых нежелательных реакциях.

 

Торговое наименование

Депакин®

 

Международное непатентованное название

Вальпроевая кислота

 

Лекарственная форма, дозировка 

Сироп 5 г/100 мл, 150 мл

 

Фармакотерапевтическая группа

Нервная система. Противоэпилептические препараты. Жирных кислот производные. Вальпроевая кислота.

Код АТХ N03AG01

 

Показания к применению

-   лечение эпилепсии у взрослых и детей в качестве монотерапии или в комбинации с другими противоэпилептическими препаратами как при генерализованной (клонические, тонические, тонико-клонические, абсанс, миоклонические и атонические приступы; синдром Леннокса-Гасто), так и фокальной эпилепсии (фокальные приступы с вторичной генерализацией или без неё).

- профилактика рецидива приступов у детей после одной или нескольких фебрильных судорог, соответствующих критериям осложненных фебрильных судорог, если прерывистая профилактика бензодиазепинами не эффективна.

 

Перечень сведений, необходимых до начала применения

Противопоказания

-  повышенная чувствительность к вальпроату, вальпроату семинатрия, вальпромиду или к какому-либо из компонентов препарата в анамнезе

-   беременность, за исключением случаев, когда нет подходящего альтернативного лечения

-   применение у женщин с репродуктивным потенциалом, за исключением случаев, когда выполняются условия Программы по предупреждению беременности

-  острый гепатит

-  хронический гепатит

- случаи тяжёлого гепатита в личном или семейном анамнезе пациента, особенно вызванные лекарственными препаратами

- печеночная порфирия

- диагностированные митохондриальные нарушения, вызванные мутациями в ядерном гене, кодирующем митохондриальный фермент γ-полимеразу (POLG), например, синдром Альперса-Гуттенлохера) и дети в возрасте до 2-х лет с подозрением на наличие нарушения, связанного с POLG

-  комбинированный прием со зверобоем

-  диагностированные нарушения цикла образования мочевины

Необходимые меры предосторожности при применении

Предупреждения

Программа по предупреждению беременности Вальпроат обладает высоким тератогенным потенциалом, а дети, подвергшиеся воздействию вальпроата внутриутробно, имеют высокий риск врожденных пороков развития и нарушений неврологического развития. Вальпроат не следует назначать девочкам и женщинам с репродуктивным потенциалом, за исключением случаев, когда другие методы лечения неэффективны или не переносятся пациентками. Если никакое другое лечение не представляется возможным, необходимо действовать согласно Программе по предупреждению беременности, представленной ниже. Депакин®противопоказан в следующих ситуациях: - при беременности, за исключением случаев, когда нет подходящего альтернативного лечения. - у женщин с репродуктивным потенциалом, за исключением случаев, когда выполняются условия Программы по предупреждению беременности. Условия Программы по предупреждению беременности Лицо, которое назначает препарат (лечащий врач), должно убедиться, что: -     индивидуальные обстоятельства оценивались в каждом случае путем обсуждения с пациенткой, гарантируя ее вовлечение, обсуждение вариантов лечения и обеспечения понимания пациенткой рисков и мер, необходимых для минимизации рисков. -     вероятность беременности оценивается для всех пациенток. -     пациентка понимает и подтверждает риски врожденных пороков развития и нарушений неврологического развития, включая величину этих рисков для детей, подвергшихся воздействию вальпроата внутриутробно. -     пациентка понимает необходимость прохождения теста на беременность до начала лечения и во время лечения, при необходимости. -     пациентка консультируется по поводу контрацепции, и пациентка способна соблюдать эффективную контрацепцию, без прерывания в течение всей продолжительности лечения вальпроатом. -     пациентка понимает необходимость регулярного (по крайней мере ежегодного) пересмотра лечения специалистом, имеющим опыт в лечении эпилепсии. -     пациентка понимает необходимость консультации со своим врачом, сразу же, как только она запланирует беременность, чтобы обеспечить своевременное обсуждение и переход на альтернативные варианты лечения до зачатия и до прекращения использования контрацепции. -     пациентка понимает необходимость срочного обращения к врачу в случае беременности. -     пациентка получила руководство для пациента. -     пациентка подтверждает, что она поняла риски и необходимые меры предосторожности, связанные с использованием вальпроата (Ежегодная форма ознакомления с рисками). Эти условия также касаются женщин, которые в настоящее время не ведут половую жизнь, за исключением случаев, когда лицо, назначающее лечение, считает, что имеются веские причины подтвердить отсутствие риска беременности. Девочки Лицо, которое назначает препарат (лечащий врач), должно убедиться, что: -     родители/опекуны девочек понимают необходимость обращения к специалисту сразу же после того, как у девочки, принимающей вальпроат, начинается первая менструация. -     родители/опекуны девочек, у которых началась первая менструация, получили исчерпывающую информацию о рисках врожденных пороков развития и нарушений неврологического развития, включая величину этих рисков для детей, подвергшихся воздействию вальпроата внутриутробно. -     у пациенток, у которых началась первая менструация, ежегодно переоценивается необходимость лечения вальпроатом и рассматриваются альтернативные варианты лечения. Если вальпроат является единственным подходящим вариантом лечением, следует обсудить необходимость использования эффективной контрацепции и всех других условий Программы по предупреждению беременности. Лечащий врач должен приложить все усилия, чтобы перевести девочек на альтернативное лечение до достижения полового созревания или совершеннолетия. Тест на беременность Беременность следует исключить до начала лечения вальпроатом. Лечение вальпроатом не должно начинаться у женщин с репродуктивным потенциалом без отрицательного результата теста на беременность с использованием плазмы с установленной чувствительностью не менее 25 мМЕ/мл, подтвержденного работником здравоохранения, чтобы исключить непреднамеренное использование при беременности. Этот тест на беременность следует повторять через регулярные промежутки времени во время лечения. Контрацепция Женщины с репродуктивным потенциалом, которым назначают вальпроат, должны использовать эффективную контрацепцию без прерывания в течение всего периода лечения вальпроатом. Этим пациенткам должна быть предоставлена исчерпывающая информация по предупреждению беременности, и их следует направить на консультацию по вопросам контрацепции, если они не используют эффективную контрацепцию. Следует использовать по меньшей мере один эффективный метод контрацепции (предпочтительно автономную форму, такую как внутриматочная спираль или имплантат) или две дополнительные формы контрацепции, включая барьерный метод. Индивидуальные обстоятельства должны оцениваться в каждом случае при выборе метода контрацепции путем обсуждения с пациенткой, чтобы гарантировать ее понимание и соблюдение выбранных мер. Даже при аменорее, пациентка должна соблюдать все советы по эффективной контрацепции. Эстроген-содержащие препараты Одновременный прием с эстроген-содержащими препаратами, включая эстроген-содержащие гормональные контрацептивы, потенциально может привести к снижению эффективности вальпроата. Необходим мониторинг клинического ответа (контроль приступов), при инициации или прекращении приема эстроген-содержащих препаратов. Тем не менее, вальпроат не снижает эффективность гормональных контрацептивов. Ежегодные пересмотры лечения врачом Лечащий врач должен, по крайней мере, один раз в год пересматривать, является ли вальпроат наиболее подходящим препаратом для лечения пациентки. Лечащий врач должен обсудить ежегодную форму ознакомления с рисками, в начале и в ходе каждого ежегодного пересмотра, и убедиться, что пациентка поняла ее содержание. Ежегодная форма ознакомления с рисками должна быть заполнена надлежащим образом и подписана лечащим врачом и пациенткой (или ее законным представителем). Планирование беременности Если женщина планирует беременность, специалист, имеющий опыт в лечении эпилепсии, должен повторно оценить терапию вальпроатом и рассмотреть альтернативные варианты лечения. Необходимо приложить все усилия для перехода к соответствующему альтернативному лечению до зачатия и до прекращения использования контрацепции. Если переход не представляется возможным, женщина должна получить дополнительную консультацию относительно рисков вальпроата для будущего ребенка, чтобы обеспечить принятие ею обоснованного решения в отношении планирования семьи. В случае беременности Если у женщины, использующей вальпроат, наступает беременность, ее необходимо немедленно направить к специалисту для повторной оценки необходимости лечения вальпроатом и рассмотреть альтернативные варианты. Забеременевших пациенток, использующих вальпроат, и их партнеров следует направить к специалисту, имеющему опыт в тератологии для оценки и консультирования в отношении беременности, подвергаемой воздействию вальпроата. Образовательные материалы Чтобы помочь специалистам здравоохранения и пациенткам избежать воздействия вальпроата во время беременности, Держатель регистрационного удостоверения предоставляет образовательные материалы для усиления предупредительных мер о тератогенности (врожденные пороки развития) и фетотоксичности (нарушения неврологического развития) вальпроата и дает указания относительно использования вальпроата у женщин с репродуктивным потенциалом и подробные сведения о Программе по предупреждению беременности. Руководство для пациента и карточку пациента следует предоставить всем женщинам с репродуктивным потенциалом, использующим вальпроат. Следует использовать ежегодную форму ознакомления с рисками, которая должна быть заполнена надлежащим образом и подписана специалистом и пациенткой (или ее законным представителем) во время начала лечения и в ходе каждого ежегодного пересмотра лечения вальпроатом.

Возобновление приступов

Как и в случае с другими противоэпилептическими препаратами, прием вальпроата, вместо улучшения может приводить к обратимому возобновлению частоты и тяжести приступов (включая эпилептический статус) или появления новых типов приступов. В случае возобновления приступов пациентам следует немедленно проконсультироваться с лечащим врачом. Эти приступы следует дифференцировать от тех приступов, которые могут возникнуть из-за фармакокинетического взаимодействия, токсичности или передозировки.

Ввиду того, что данный лекарственный препарат метаболизируется в вальпроевую кислоту, его не следует комбинировать с прочими лекарственными препаратами, проходящими ту же самую трансформацию, в целях избежания передозировки вальпроевой кислотой (например, вальпроат семинатрия, вальпромид).

Заболевание печени

Условия появления

В редких случаях сообщается о нарушениях функции печени с тяжелым или иногда с летальным исходом. Группу повышенного риска составляют младенцы и дети до 3 лет с тяжелыми эпилептическими приступами, особенно те, которые сопровождаются повреждением головного мозга, задержкой умственного развития и/или наследственными метаболическими или дегенеративными заболеваниями. В возрасте старше 3 лет частота таких осложнений значительно уменьшается и постепенно снижается с возрастом.

В большинстве случаев нарушение функции печени наблюдается в течение первых 6 месяцев лечения, обычно между 2 и 12 неделями, и чаще всего при комбинированном противоэпилептическом лечении.

Предупреждающие признаки

Клинические симптомы имеют важное значение для ранней диагностики. В частности, должны быть приняты во внимание два состояния, особенно в отношении пациентов группы риска, которые могут предшествовать желтухе:

- во-первых, неспецифические симптомы, обычно появляющиеся внезапно, такие как астения, анорексия, летаргия, сонливость, иногда сопровождающиеся повторяющейся рвотой и болями в животе,

- во-вторых, возобновление эпилептических приступов, несмотря на соблюдение надлежащей приверженности лечения.

Рекомендуется поставить в известность пациентов, а если это дети, то их семьи, что при появлении любых подобных признаков следует немедленно обратиться к врачу. Кроме клинического обследования, следует сразу же выполнить функциональные пробы печени.

Обнаружение

В течение первых 6 месяцев лечения необходимо периодически контролировать функциональные пробы печени.

Среди классических тестов наиболее уместны тесты, отражающие синтез белка печенью, и, в частности, протромбиновое время (ПВ). В случае подтверждения аномально низкого уровня протромбина, особенно если также отмечаются прочие аномальные отклонения в лабораторных анализах (значительное снижение уровня фибриногена и факторов свертывания, повышение уровня билирубина и печеночных трансаминаз, лечение должно быть приостановлено (в качестве меры предосторожности следует также прервать лечение производными салицилата при комбинированном назначении, поскольку они используют одинаковые пути метаболизма).

Панкреатит

В очень редких случаях отмечался панкреатит, который может привести к летальному исходу. Эти случаи наблюдались, независимо от возраста пациента и продолжительности лечения, при этом дети младшего возраста входили в особую группу риска.

Панкреатит с неблагоприятным исходом обычно отмечается у детей младшего возраста или пациентов с тяжелыми приступами, с неврологическим нарушением или тех, кто проходит лечение несколькими противоэпилептическими средствами.

Если панкреатит появляется наряду с печеночной недостаточностью, риск летального исхода повышается.

В случае появления острой боли в животе или таких признаков со стороны желудочно-кишечного тракта, как тошнота, рвота и/или анорексия, следует рассмотреть диагностирование панкреатита и, у пациентов с повышенным уровнем ферментов поджелудочной железы, лечение следует прекратить и принять необходимые альтернативные терапевтические меры.

Риск суицида

Суицидальное мышление и поведение отмечалось среди пациентов, лечившихся противоэпилептическими средствами по нескольким показаниям. Мета-анализ данных, полученных из рандомизированных, плацебо контролируемых исследований противоэпилептических средств, также показал легкое повышение риска появления суицидального мышления и поведения. Причины данного риска неизвестны, и доступные данные не позволяют исключать повышенный риск при применении вальпроата.

Следовательно, пациенты должны находиться под тщательным наблюдением на предмет появления признаков суицидального мышления и поведения, и должно быть рассмотрено соответствующее лечение. Пациенты (и их опекуны) должны быть проинформированы о том, что они должны обратиться к врачу в случае появления суицидального мышления или поведения.

Пациенты с известным или предполагаемым митохондриальным заболеванием.

Вальпроат может вызвать или ухудшить клинические признаки основных митохондриальных заболеваний, вызванных мутациями митохондриальной ДНК, а также ядерного гена, кодирующего POLG.

В частности, острая печеночная недостаточность и смертельные исходы от заболеваний печени были связаны с более высокой частотой лечения вальпроатом у пациентов с наследственными нейрометаболическими синдромами, вызванными мутациями в гене POLG, например, синдром Альперса-Гуттенлохера.

Нарушения, связанные с POLG, следует подозревать у пациентов с POLG в семейном анамнезе или предполагаемыми симптомами нарушений, связанных с POLG, включая, но не ограничиваясь необъяснимой энцефалопатией, рефрактерной эпилепсией (фокальной, миоклонической), эпилептическим статусом на момент первичного осмотра, задержкой развития, психомоторной регрессией, аксональной сенсомоторной нейропатией, миопатией, мозжечковой атаксией, офтальмоплегией или осложненной мигренью с затылочной аурой.

Проведение тестов на POLG мутации должно выполняться в соответствии с текущей клинической практикой для диагностической оценки таких нарушений.

Когнитивные или экстрапирамидальные расстройства

Когнитивные или экстрапирамидальные расстройства могут быть связаны

с обнаружением церебральной атрофии при нейровизуализации. Таким образом, этот тип клинической картины можно спутать с деменцией или болезнью Паркинсона. Эти нарушения обратимы при прекращении лечения.

Взаимодействия с другими лекарственными препаратами

Противопоказанные комбинации В комбинации со зверобоем

Существует риск снижения концентрации в плазме и снижения эффективности противоэпилептического средства.

Нерекомендуемые комбинации

В комбинации с ламотриджином

Существует более высокий риск развития тяжелых кожных реакций (синдром Лайелла - токсический эпидермальный некролиз).

Помимо этого, может произойти повышение концентрации ламотриджина в плазме (снижение печеночного метаболизма за счет вальпроата натрия).

В тех случаях, когда требуется совместное применение, следует проводить тщательный клинический мониторинг.

В комбинации с пенемами

Существует риск появления приступов на фоне быстрого снижения концентраций вальпроевой кислоты в плазме, которые могут остаться не выявленными.

Комбинации, требующие соблюдения мер предосторожности при применении

В комбинации с ацетазоламидом

Может возникнуть повышение гипераммониемии с повышенным риском развития энцефалопатии.

Требуется регулярный мониторинг клинических и лабораторных параметров.

В комбинации с азтреонамом

Существует риск появления приступов в результате снижения концентраций вальпроевой кислоты в плазме.

Требуется клиническое наблюдение, определение концентраций препаратов в плазме, и возможная коррекция дозы противосудорожного средства во время лечения с применением противоинфекционного средства и после его отмены.

В комбинации с карбамазепином

Может возникнуть повышение концентрации активного метаболита карбамазепина в плазме с признаками передозировки. Кроме того, снижение концентраций вальпроевой кислоты в плазме, связанное с увеличением печеночного метаболизма вальпроевой кислоты под действием карбамазепина.

Рекомендуется клиническое наблюдение, определение концентраций препаратов в плазме, и коррекция обоих противосудорожных средств.

В комбинации с фелбаматом

Может  возникнуть  повышение  концентрации  вальпроевой кислоты в

сыворотке с риском передозировки.

Требуется клиническое наблюдение, мониторинг лабораторных параметров и, возможно, коррекция дозы вальпроевой кислоты в ходе лечения фелбаматом и после его отмены. 

Эстроген-содержащие препараты, эстроген-содержащие гормональные контрацептивы

Эстрогены индуцируют изоформы УДФ-глюкуронозилтрансферазы (УГТ), вовлеченные в глюкуронизацию вальпроата, и может увеличить клиренс вальпроата, что может привести к снижению концентрации вальпроата в сыворотке и потенциально к снижению эффективности вальпроата.

Рекомендуется мониторинг уровня вальпроата в сыворотке.

С другой стороны, вальпроат не обладает энзим-индуцирующим эффектом; как следствие вальпроат не снижает эффективность эстроген-содержащих препаратов у женщин, принимающих гормональные контрацептивы.

Метамизол

Метамизол может снижать уровень вальпроата в сыворотке при совместном применении, что может привести к потенциальному снижению эффективности вальпроата.

Врачи, назначающие препарат, должны следить за клиническим эффектом (контроль судорог или контроль настроения) и при необходимости рассмотреть возможность мониторинга уровня вальпроата в сыворотке крови.

В комбинации с нимодипином (перорально, путем экстраполяции, на инъекционное введение)

Существует риск 50% повышения плазменной концентрации нимодипина. Необходимо снижение дозы нимодипина у пациентов со сниженным давлением.

В комбинации с фенобарбиталом и путем экстраполяции на примидон

Может возникнуть повышенная гипераммониемия с повышенным риском энцефалопатии.

Требуется регулярный мониторинг клинических и лабораторных параметров.

В комбинации с фенитоином (и с экстрополяцией на фосфенитоин)

Может возникнуть повышенная гипераммониемия с повышенным риском энцефалопатии.

Требуется регулярный мониторинг клинических и лабораторных параметров.

В комбинации с пропофолом

Может возникнуть увеличение плазменных концентраций пропофола. Следует рассмотреть вопрос об уменьшении дозы пропофола при его одновременном применении с вальпроатом.

В комбинации с рифампицином

Существует риск появления приступов в результате повышения печеночного метаболизма вальпроата за счет рифампицина.

Требуется клиническое наблюдение, контроль лабораторных параметров и, при необходимости, коррекция дозы противосудорожных средств во время лечения рифампицином и после его отмены.

В комбинации с руфинамидом

Может привести к увеличению плазменной концентрации руфинамида, в частности, у детей весом менее 30 кг.

У детей весом менее 30 кг: общая доза 600 мг/сутки после титрования дозы не должна быть превышена.

В комбинации с топираматом

Может произойти увеличение гипераммониемии с повышенным риском энцефалопатии.

Требуется регулярный мониторинг клинических и лабораторных параметров.

В комбинации с зидовудином

Существует риск повышения частоты появления побочных эффектов зидовудина, особенно гематологических эффектов, на фоне понижения метаболизма зидовудина за счет вальпроевой кислоты.

Требуется регулярный мониторинг клинических и лабораторных показателей. Рекомендуется выполнять гемограммы для выявления анемии во время первых двух месяцев комбинированного лечения.

В комбинации с зонисамидом

Может произойти повышение гипераммониемии с повышенным риском развития энцефалопатии.

Требуется регулярный мониторинг клинических и лабораторных параметров.

Другие формы взаимодействия В комбинации с литием

Депакин® не влияет на концентрацию лития в сыворотке.

Специальные предупреждения

Взаимодействие с другими лекарственными препаратами

Не рекомендуется одновременно применять данный лекарственный препарат с ламотриджином и пенемами.

Информация, связанная с содержанием натрия

Данный лекарственный препарат содержит менее 1 ммоль (23 мг) натрия на 100 мг вальпроата натрия, т. е. по сути «без натрия».

Информация, связанная со вспомогательными веществами с известным эффектом

Этот лекарственный препарат не рекомендуется пациентам с непереносимостью фруктозы, глюкозы и синдромом мальабсорбции галактозы или недостаточностью сахаразы-изомальтазы (редкие наследственные заболевания).

Данный лекарственный препарат содержит 105 мг сорбитола на мл. Данный препарат не следует принимать пациентам с наследственной непереносимостью фруктозы.

Данный лекарственный препарат содержит парагидроксибензоаты и может вызвать аллергическую реакцию, возможно замедленного типа.

Перед тем как начинать лечение, следует проверить функциональные пробы печени, и выполнять это периодически в течение первых шести месяцев, в особенности в отношении пациентов, входящих в группу риска.

Может наблюдаться изолированное и преходящее, умеренное повышение уровня трансаминаз, как это происходит при применении большинства противоэпилептических средств, без каких-либо клинических признаков, в особенности в начале лечения.

В этом случае рекомендуются более обширные биологические исследования (включая уровень протромбина); в случае необходимости, может быть рассмотрена коррекция дозировки, и при необходимости следует повторить анализы.

В отношении детей в возрасте младше трех лет вальпроат рекомендуется применять в качестве монотерапии, после того как терапевтическая польза была взвешена по отношению к риску развития заболевания печени или панкреатита среди пациентов данной группы.

Перед началом лечения, затем через 15 дней и в конце лечения, а также перед хирургическим вмешательством и в случае развития спонтанных гематом или кровотечений, рекомендуется выполнять анализы крови (развернутый анализ крови, включая определение количества тромбоцитов, времени кровотечения и параметров свертывания).

В отношении детей следует избегать одновременного назначения производных салицилатов ввиду риска развития гепатотоксичности и риска кровотечения.

В отношении пациентов с почечной недостаточностью следует учитывать повышение циркулирующих концентраций вальпроевой кислоты в крови, в связи с чем дозировку следует снижать соответствующим образом.

Данный лекарственный препарат противопоказан пациентам с дефицитом ферментов в цикле образования мочевины. Среди таких пациентов было несколько случаев развития гипераммониемии со ступором или коматозным состоянием.

В отношении детей, в анамнезе которых отмечаются необъяснимые нарушения печени и желудочно-кишечного тракта (анорексия, рвота, острые эпизоды цитолиза), эпизоды летаргии или коматозного состояния, умственная отсталость, или с семейным анамнезом летальных исходов среди новорожденных или младенцев, до начала лечения любым вальпроатом необходимо провести метаболические тесты, особенно анализы уровней аммиака в крови натощак и после приема пищи.

Хотя иммунные нарушения были отмечены только в исключительных случаях во время использования этого лекарственного средства, его потенциальную пользу следует сопоставить с его потенциальным риском у пациентов с системной красной волчанкой.

Пациенты должны быть предупреждены о риске увеличения веса в начале терапии, и должны быть приняты соответствующие стратегии для минимизации риска. Поскольку вальпроат выводится из организма в основном с мочой, частично в формах кетоновых тел, тест на экскрецию кетоновых тел может дать ложноположительные результаты у пациентов с сахарным диабетом.

Пациенты с имеющейся недостаточностью карнитин пальмитоилтрансферазы типа II (КПТ II) должны быть предупреждены о более высоком риске развития рабдомиолиза, при приеме вальпроата.

На протяжении всего лечения препаратом Депакин® не рекомендуется потреблять алкоголь.

Применение в педиатрии

В отношении детей, с анамнезом необъяснимых нарушений со стороны печени и желудочно-кишечного тракта (анорексия, рвота, острые эпизоды цитолиза), эпизоды летаргии или коматозного состояния, умственная отсталость, или с семейным анамнезом летальных исходов среди новорожденных или младенцев, до начала лечения любым вальпроатом следует провести метаболические тесты, особенно анализы уровней аммиака в крови натощак и после приема пищи.

Во время беременности или лактации

Вальпроат противопоказан:

- при беременности, за исключением случаев, когда нет подходящего альтернативного лечения.

- у женщин с репродуктивным потенциалом, за исключением случаев, когда выполняются условия Программы по предупреждению беременности

Беременность

Тератогенность и влияние на неврологическое развитие

Как монотерапия вальпроатом, так и политерапия вальпроатом, включая другие противоэпилептические препараты, часто ассоциируются с неблаго