Клостилбегит 50 мг №10 табл.

Инструкция по медицинскому применению

лекарственного препарата (Листок-вкладыш)

 

Торговое наименование

Клостилбегит®

 

Международное непатентованное название

Кломифен

 

Лекарственная форма, дозировка 

Таблетки, 50 мг

 

Фармакотерапевтическая группа

Мочеполовая система и половые гормоны. Половые гормоны и модуляторы половой системы. Гонадотропины и другие стимуляторы овуляции. Стимуляторы овуляции синтетические. Кломифен

Код ATХ: G03G B02

 

Показания к применению

-         индукция овуляции у женщин с ановуляторным циклом для увеличения вероятности забеременеть;

-         ановуляторные нарушения цикла центрального гипоталамического происхождения;

-         вторичная аменорея различного происхождения, включая аменорею, связанную с функциональными нарушениями гипофиза, щитовидной железы или надпочечников; постконтрацептивная аменорея;

-         синдром Штайна-Левенталя;

-         олигоменорея;

-         синдром Киари-Фроммеля (продолжительный послеродовый синдром аменореи-галактореи);

-         у мужчин: олигоспермия.

 

Перечень сведений, необходимых до начала применения

Противопоказания

-         гиперчувствительность к активному веществу или к любому из вспомогательных веществ

-         заболевания печени или нарушения ее функции

-         беременность

-         киста яичников (за исключением синдрома поликистоза яичников)

-         снижение функции гипофиза

-         функциональные нарушения щитовидной железы или надпочечников

-         маточные кровотечения невыясненного происхождения или не диагностированные кровотечения

-         дисгенез яичников, менопауза или любое состояние, при котором не ожидается ответа на лечение

-         гормонзависимые опухоли

-         нарушения зрения, развившиеся недавно или отмеченные в анамнезе.

 

Необходимые меры предосторожности при применении

Меры предосторожности

Гипертриглицеридемия

В пострегистрационном периоде сообщалось о случаях гипертриглицеридемии у пациенток, принимавших кломифен. Риск развития гипертриглицеридемии повышается у пациенток, страдавших или имевших в семейном анамнезе гипертриглицеридемию, и/или принимавших кломифен на протяжении более длительного периода времени или в дозах, превышающих рекомендуемые.

У таких пациенток рекомендуется регулярно определять уровень триглицеридов в плазме крови.

Кломифен может влиять на синтез холестерина при длительном приеме. У пациенток, проходящих длительное лечение, может наблюдаться высокий уровень десмостерола.

Многоплодная беременность

При зачатии на фоне лечения кломифеном повышается вероятность многоплодной беременности. Пациенток следует предупреждать о возможных осложнениях и рисках, связанных с многоплодной беременностью. В клинических исследованиях частота многоплодной беременности составляла 7,9% (186 случаев из 2369 беременностей на фоне приема кломифена). Из 2369 беременностей в 165 случаях беременность была двойной (6,9%), в 11 случаях (0,5%) – тройной и в трех случаях (0.13%) родилось четверо близнецов. В 165 случаях (о которых имелась достаточная информация) частота рождения однояйцевых близнецов составляла 1:5.

Эктопическая беременность

При зачатии на фоне лечения кломифеном в ряде случаев развивалась внематочная беременность (в яичниках или трубная). Имеются сообщения о случаях многоплодной беременности, при которых была внутри- и внематочная беременность.

Фиброид матки

Обследование пациенток с фибромой матки, получавших Клостилбегит, следует проводить с осторожностью в связи с возможным дальнейшим ростом фиброида.

Потеря беременности и врожденные дефекты

По литературным данным, средняя частота возникновения врожденных дефектов у матерей, получавших кломифен (до или после зачатия), не отличается от таковой, наблюдаемой в общей популяции сравнения. В опубликованных в литературе (спонтанные сообщения) случаях указывается, что при индукции овуляции кломифеном среди врожденных дефектов развития чаще встречаются дефекты развития нервной трубки, однако, исследования на популяционном уровне не подтверждают эти наблюдения.

Врачам следует в доступной для пациенток форме информировать их о возможной опасности и рисках, связанных как с естественной беременностью, так и при ее индукции с помощью кломифена. Пациенток следует информировать о том, что некоторые факторы и состояния могут стать факторами риска для их беременности. К таким факторам относятся: возраст женщины и мужчины, предыдущие спонтанные аборты, генотип Rh, нарушения менструального цикла и нарушения репродуктивной функции (независимо от причины) в анамнезе, органические заболевания сердца, диабет, возбудители инфекций (например, краснуха), наличие врожденных дефектов в семье и другие факторы риска. На основании результатов осмотра пациенток им может быть показано генетическое обследование.

Были опубликованы результаты популяционных исследований о возможном повышении риска развития синдрома Дауна при индукции овуляции и о повышении частоты трисомии среди спонтанных абортов женщин с пониженной фертильностью, получавших лекарственные препараты для индукции овуляции (ни одна пациентка не получала монотерапию кломифеном без дополнительных индуцирующих препаратов). Однако количество сообщений еще недостаточно для того, чтобы подтвердить или опровергнуть повышенный риск. Этот вопрос можно решить с помощью амниоцентеза, проводимого по обычным показаниям (возраст, семейный анамнез).

В клинических исследованиях одноплодной или многоплодной беременности у пациенток, получавших кломифен, было установлено: потеря плода – 21,4% (частота абортов 19%), эктопическая беременность – 1,18%; молярная беременность – 0,17%; плод «бумажный» (foetus papyraceous) – 0,04%; беременности с одним или несколькими мертворождениями – 1,01%.

В клинических исследованиях кломифен применялся после зачатия в 158 случаях из 2369 закончившихся родами беременностей. Из этих 158 беременностей у 8 новорожденных (из 7 беременностей) были врожденные дефекты.

Не было выявлено различий в частоте врожденных дефектов у пациенток, которым кломифен назначался до 19 дня после зачатия или между 20-м и 35-м днями после зачатия. Эта частота соответствует ожидаемому частотному интервалу на общем популяционном уровне.

Рак яичника

Имеются редкие сообщения о развитии рака яичника при применении препаратов, улучшающих фертильность, таких как кломифен. Первичным фактором риска развития рака яичника является само нарушение фертильности. В то же время. имеются сообщения, что применение кломифена цитрата может повысит риск развития рака яичника, особенно у нерожавших женщин. Перед началом лечения пациенток необходимо обследовать на наличие опухоли яичника.

 

Взаимодействия с другими лекарственными препаратами

Исследований взаимодействия не проводилось.

 

Специальные предупреждения

До начала применения препарата Клостилбегит

Рекомендуется исследовать функцию печени перед началом лечения.

До начала лечения необходимо тщательное гинекологическое обследование пациентки. Применять препарат рекомендуется, если содержание гонадотропина в моче становится меньше, чем нижняя граница нормы. Яичники должны иметь нормальные размеры при пальпации, а функции щитовидной железы и надпочечников должны быть в норме.

Следует подтвердить отсутствие беременности до начала применения препарата Клостилбегит. При наличии сомнений рекомендуется чувствительный и надежный тест на беременность (перед каждой процедурой).

Пациентка должна быть предупреждена о повышенной вероятности многоплодной беременности и ее возможных осложнениях.

В некоторых исследованиях, опубликованных в литературе, сообщалось, что препараты, используемые для лечения бесплодия, могут повышать риск возникновения некоторых доброкачественных или злокачественных опухолей, в частности гормонозависимых. Однако все имеющиеся в литературе данные не позволяют с уверенностью сделать вывод о наличии или отсутствии повышенного риска развития определенных опухолей, в частности гормонозависимых, у пациенток, получающих индукторы овуляции.

При отсутствии овуляции следует до применения данного препарата исключить или лечить все другие возможные причины бесплодия. Если во время лечения наступит увеличение яичников или их кистозная трансформация, введение препарата следует прекратить, пока размер яичников не вернется к норме. В этих случаях лечение можно продолжать только сниженными дозами или с уменьшенной длительностью курса. Также следует следить за состоянием яичников на протяжении всего курса лечения.

В связи с трудностью определения времени овуляции и часто развивающейся недостаточностью функции желтого тела при лечении Клостилбегитом, рекомендуется профилактическое введение прогестерона после зачатия.

Препарат следует применять только под постоянным контролем гинеколога.

Особые указания

Необходимый уровень эндогенного эстрогена (определяемый на основании влагалищных мазков, биопсии эндометрия, определения уровня эстрогена в моче или эндометриального кровотечения в ответ на прогестерон) необходим для овуляции в ответ на лечение препаратом Клостилбегит. Пониженный уровень эстрогена - хотя с клинической точки зрения менее благоприятный – не исключает эффективность лечения. Лечение препаратом Клостилбегит не эффективно при первичной недостаточности гипофиза или яичников. Лечение препаратом Клостилбегит не замещает специального лечения недостаточности функции яичников, вызванной иными причинами, например, при заболеваниях щитовидной железы или надпочечников. Гиперпролактинемию также можно лечить другими методами. При бесплодии, связанном с низкой массой тела, Клостилбегит не является препаратом первого выбора, кроме того, этот препарат не влияет на повышенный уровень ФСГ, наблюдаемый при ранней менопаузе.

Недостаточное количество цервикальной слизи из-за антиэстрогенного действия препарата Клостилбегит может потребовать сопутствующей местной терапии эстрогенами.

Синдром гиперстимуляции яичников (СГЯ)

Имеются сообщения о развитии СГЯ при назначении кломифена с целью индуцирования овуляции. В некоторых случаях при циклическом применении кломифена, а также в некоторых случаях СГЯ развивался, когда кломифен комбинировали с гонадотропином, развивался СГЯ. Симптомами этого синдрома, наблюдавшегося при применении кломифена, являются: перикардиальный выпот, анасарка, гидроторакс, острый живот, почечная недостаточность, отек легких, кровоизлияние в ткань яичника, тромбоз глубоких вен, перекручивание яичника и острая дыхательная недостаточность. При зачатии может начаться быстрое прогрессирование тяжелой формы синдрома.

С целью предотвращения опасности возможного увеличения яичников при лечении препаратом Клостилбегит, следует применять самые низкие дозы, достаточные для достижения хороших результатов лечения. Пациенток следует предупреждать, что в случае развития боли в области живота или в области органов малого таза, при увеличении массы тела, плохом самочувствии или метеоризме после приема таблеток Клостилбегит, следует сообщить врачу. Через несколько дней после отмены Клостилбегита, дальнейшее увеличение яичников не происходит. Пациентки с поликистозными яичниками с повышенной чувствительностью на гонадотропин, могут иметь и повышенную реакцию на обычно рекомендуемые дозы Клостилбегита.

Пациенток с жалобами на боли в области живота или в области органов малого таза, на увеличение массы тела, плохое самочувствие или метеоризм после приема таблеток Клостилбегит, необходимо обследовать по поводу возможной кисты яичника или других патологических изменений. Вследствие повышенной ранимости патологически увеличенных яичников, обследование области живота и таза следует проводить с исключительной осторожностью. При патологическом увеличении яичников Клостилбегит нельзя назначать до тех пор, пока размеры яичников не достигнут исходных (таковых до начала лечения). Увеличение и кисты яичников на фоне лечения кломифеном обычно спонтанно нормализуются через несколько дней или недель после отмены препарата. Большинству пациенток можно проводить консервативную терапию. В следующем цикле лечения дозу или продолжительность цикла следует уменьшить.

Изменение со стороны органа зрения

Пациенток следует предупреждать о возможном развитии размытости зрения или нарушения зрения типа точечной или мерцательной скотомы. Эти нарушения могут развиваться во время или вскоре после окончания лечения препаратом Клостилбегит. Обычно, эти изменения носят обратимый характер, хотя имелись сообщения о продолжительных нарушениях зрения после окончания лечения кломифеном. Нарушение зрения может носить и необратимый характер, особенно при применении кломифена в высоких дозах или при его назначении в течение длительного периода времени. Механизм таких нарушений зрения не известен. При жалобах на любое нарушение зрения лечение следует немедленно отменить и проконсультироваться с офтальмологом. Пациентов следует предупредить, что вследствие возможных нарушений зрения может возникнуть опасность при управлении транспортными средствами и работе с механизмами, особенно при неодинаковых световых условиях работы.

Таблетки Клостилбегит содержат лактозу

Пациенткам с редкой наследственной непереносимостью галактозы, полной лактазной недостаточностью или глюкозо-галактозной мальабсорбцией не следует принимать данное лекарственное средство.

Во время беременности или лактации

Беременность

Прием таблеток Клостилбегит противопоказан при беременности.

Несмотря на то, что отсутствуют данные об аномалиях развития плода человека, аномалии развития или смерть плода отмечены у крыс и кроликов после введения очень высоких доз кломифена. Определенные дефекты развития наблюдались после индукции овуляции с помощью кломифена, однако, нарушения развития плода после индукции овуляции (врожденные аномалии развития сердца, синдром Дауна, косолапость, нарушения развития кишечника, гипоспадия) наблюдаются с той же частотой, что и в нормальной популяции (<1%).

Чтобы избежать непреднамеренного приема кломифена на ранней стадии беременности, на каждом курсе лечения следует делать соответствующие тесты с целью выявления овуляции. Перед каждым новым курсом лечения пациенткам следует сделать тест на беременность.

Однако в случае случайного воздействия нет никаких оснований рекомендовать прерывание беременности.

Лактация

Неизвестно, выделяется ли кломифен в грудное молоко. Кломифен может подавлять лактацию.

Особенности влияния препарата на способность управлять транспортным средством или потенциально опасными механизмами

В связи с преходящими нарушениями зрения в начале лечения препаратом пациенток следует предупреждать о повышенной опасности управления транспортными средствами и другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций, в особенности, при изменяющейся интенсивности освещения.

 

Рекомендации по применению

Режим дозирования

Взрослые

При бесплодии доза и продолжительность лечения зависит от чувствительности (реактивности) яичников. При регулярном менструальном цикле лечение рекомендуется начинать на 5-й день цикла (или на 3-й день цикла при ранней овуляции / при фолликулярной фазе менее 12 дней). При аменорее лечение можно начинать в любой день.

Первый курс лечения: рекомендуемая доза составляет 50 мг (1 таблетка) в сутки в течение 5 дней при контроле реакции яичников клиническими и лабораторными исследованиями. Обычно овуляция наступает между 11-м и 15-м днем цикла. Если овуляция происходит при применении этой дозы, то дальнейшее повышение дозы в последующих циклах не дает преимуществ.

Если такое лечение не приводит к овуляции, следует применить следующую схему:

Второй курс лечения: если овуляция не наступила после 1-го курса лечения, следует назначать ежедневно по 100 мг препарата (две таблетки 50 мг как однократную суточную дозу) в течение 5 дней, начиная с 5-го дня следующего цикла.

При отсутствии менструаций в связи с длительным применением контрацептивов препарат следует назначать по 50 мг в день; 5-дневный курс лечения обычно достигает успеха уже после первого курса лечения.

При олигоспермии мужчинам рекомендуется суточная доза 50 мг. Первый 5-дневный курс лечения обычно уже достигает успеха.

При постконтрацептивной аменорее следует применять дозу по 50 мг в сутки; пятидневный первый курс лечения обычно достигает успеха.

Длительность лечения

В случае неудачи прием препарата следует прервать на 3 месяца, а затем повторить лечение в течение 3 месяцев. При неэффективности второго курса дальнейшее лечение препаратом бесполезно. Длительное лечение не рекомендуется. Относительная безопасность длительного лечения однозначно не доказана и в связи с тем, что у большинства пациенток овуляция появляется после 3 курсов лечения, длительное лечение (на протяжении более 6 последующих циклов, 3 из которых овуляторные) не рекомендуется.

Нельзя превышать дозу или длительность лечения (более, чем 100 мг/сут в течение 5 дней).

При подозрении на повышенную чувствительность к гонадотропину гипофиза, как, например при поликистозе яичников, требуется особая осторожность, лечение должно быть более кратковременным с применением более низких доз).

Особые группы пациентов

Дети

Препарат Клостилбегит не предназначен для лечения детей.

Пациенты пожилого возраста

Препарат Клостилбегит не предназначен для пожилых пациенток и женщин в постменопаузе.

Метод и путь введения

Для приема внутрь.

Меры, которые необходимо принять в случае передозировки

Отсутствуют сообщения о токсических эффектах при острой передозировке, количество известных случаев передозировки незначительно.

Симптомы, наблюдаемые при приеме дозы кломифена цитрата, превышающей рекомендуемую, включают: тошноту, рвоту, вазомоторные приливы, нарушения зрения (ухудшение остроты зрения, вспышки света, скотома), увеличение яичников, боль в области таза и живота.

Лечение: при передозировке помимо извлечения действующего вещества может использоваться только поддерживающее лечение. Данные о возможности диализа кломифена отсутствуют.

Рекомендации по обращению за консультацией к медицинскому работнику для разъяснения способа применения лекарственного препарата

Если у Вас возникнут дополнительные вопросы об использовании данного препарата, обратитесь к Вашему врачу

        

Описание нежелательных реакций, которые проявляются при стандартном применении ЛП и меры, которые следует принять в этом случае

Резюме нежелательных реакций

Результаты клинических исследований показывают, что побочные реакции чаще развиваются при применении высоких доз или более длительного периода лечения. При применении препарата в рекомендуемых дозах побочные реакции не выражены и редко препятствуют лечению.

По ходу клинических исследований наиболее часто сообщалось о следующих нежелательных реакциях: увеличение яичника (13,6%), горячие приливы (10,6%), ощущение дискомфорта в животе и в области таза (ощущение растяжения живота, отрыжка) (5,5%), тошнота и рвота (2,2%), ощущение дискомфорта в молочных железах (2,1%), симптомы со стороны органа зрения (1,5%), головная боль (1,3%), мажущие кровотечения между менструациями или менорагия (1,3%).

Нежелательные реакции перечислены по степени тяжести и частоте возникновения в нисходящем порядке.

Очень часто (³1/10)

- горячие приливы

- увеличение яичников

Часто (³1/100 до <1/10)

- головная боль

- нарушения зрения: нечеткие контуры, вспышки или пятна (сцинтиллирующие скотомы), остаточное изображение

- рвота, тошнота, метеоризм

- ощущение дискомфорта в молочных железах, мажущие кровянистые выделения между циклами или менорагия

Нечасто (³1/1,000 до <1/100)

- депрессия

- головокружение, предобморочное состояние, вертиго, нервное напряжение/бессонница, усталость

Редко (³1/10 000 до <1/1000)

- судорожные припадки

- катаракта, неврит зрительного нерва

Очень редко (<1/10 000)

- выпадение волос

Частота неизвестна (не могут быть оценены по имеющимся данным)

- гормонозависимые опухоли/новообразования или ухудшение течения заболевания, злокачественные новообразования яичников

- аллергические реакции

- гипертриглицеридемия

- параноидный психоз, тревожное состояние, нарушения настроения (включая изменения настроения, перемены настроения и раздражительность).

- синкопе, обморок, острое нарушение мозгового кровообращения, тромбоз мозговых сосудов, неврологическая симптоматика, дезориентация и нарушение речи, временная парестезия

- скотомы, фосфены, понижение остроты зрения

- тахикардия, ощущение сильного сердцебиения

-панкреатит

- нарушение гепатоцеллюлярной функции: изменение результатов бромсульфалеинового теста (см. ниже), желтуха, повышение активности трансаминаз

- аллергический дерматит, кожная сыпь, крапивница, выпадение волос, многоформная эритема, экхимозы, ангионевротический отек

- многоплодная беременность, одновременная внутри- и внематочная беременность, эктопическая беременность

- эндометриоз, ухудшение существующего эндометриоза, уменьшение толщины эндометрия, значительное увеличение яичников, синдром гиперстимуляции яичников.

Имеются сообщения о развитии судорог. Более предрасположены пациенты с судорогами в анамнезе.

Увеличение яичников

При применении препарата в рекомендуемых дозах редко наблюдается увеличение яичников до патологических размеров, хотя в сравнении с обычными циклическими изменениями его размеров, увеличение может быть более выраженным. Аналогично, циклическая болезненность яичников может быть более выражена. При применении более высоких доз или продлении срока лечения увеличение яичников и формирование цист наблюдается более часто, кроме того, может удлиняться лютеиновая фаза овуляторного цикла.

В редких случаях сообщалось о выраженном увеличении яичников. Такой случай был описан у пациентки с синдромом поликистозных яичников, принимающей Клостилбегит в дозе 100 мг/сутки в течение 14 дней.

Ненормальное увеличение яичников обычно проходит спонтанно. У большинства пациенток с таким состоянием можно проводить консервативное лечение.

Нарушения со стороны органа зрения

С повышением общей дозы увеличивается частота развития симптомов, известных как «размытость» зрения, а также появление пятен или вспышек (мерцательная скотома). Также сообщалось о появлении послеобраза. Характерно, что первое появление или усиление этих симптомов со стороны органа зрения, в основном, наблюдается при ярком освещении.  Имеются сообщения об офтальмологически подтвержденных скотомах, фосфенах и ухудшении остроты зрительного восприятия.

В редких случаях сообщалось о катаракте и неврите зрительного нерва. Эти зрительные нарушения обычно носят обратимый характер, хотя имелись сообщения о продолжительных нарушениях зрения после окончания лечения кломифеном. В некоторых случаях нарушение зрения может носить и необратимый характер, особенно при применении кломифена в высоких дозах или при его назначении в течение длительного периода времени.

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей

С помощью бромсульфалеинового теста (БСФ) определяется количество выведенного из крови БСФ после внутривенного введения известного количества БСФ. Через 45 минут после внутривенного введения 5 мг/кг БСФ в крови остается только 5% дозы. Эта проба является эффективным методом выявления заболеваний, сопровождающихся поражением клеток печени и детоксицирующей функции печени, однако, этот метод не применим для диагностики внепеченочных заболеваний или для выявления внутрипеченочной обструктивной желтухи.

У 32 из 141 пациента, которым была проведена БСФ проба, задержка БСФ превышала 5%. Из входящих в эту группу 43 пациентов 5 человек принимали кломифен в рекомендованной в настоящее время дозе 50 мг. Ретенция БСФ обычно была минимальной, за исключением пациентов, постоянно принимавших кломифен на протяжении длительного времени или в случаях заболеваний печени, не связанных с приемом препарата. Результаты других печеночных проб обычно были нормальными.

В исследовании, в котором пациенты получали либо плацебо, либо кломифен в таблетках по 50 мг (по 3 дня в месяц в дозе 50 мг или 100 мг/сутки) в течение 6-месячного курса лечения БСФ тест проводился у 94 пациентов. Результаты, указывающие на задержку БСФ более 5%, были получены у 11 пациентов, 6 из которых принимали кломифен, а 5 – плацебо.

В другом исследовании сообщалось, что у одной пациентки, принимавшей кломифен таблетки в дозе 50 мг/сутки, на 19 день лечения развилась желтуха. Биопсия печени выявила холестаз без признаков гепатита.

Нарушения со стороны обмена веществ

Гипертриглицеридемия (в некоторых случаях с панкреатитом) наблюдалась у пациентов, страдавших или имевших в семейном анамнезе гипертриглицеридемию, и/или принимавших кломифен на протяжении периода времени или в дозах, превышающих рекомендуемые.

 

При возникновении нежелательных лекарственных реакций обращаться к медицинскому работнику, фармацевтическому работнику или напрямую в информационную базу данных по нежелательным реакциям (действиям) на лекарственные препараты, включая сообщения о неэффективности лекарственных препаратов

РГП на ПХВ «Национальный центр экспертизы лекарственных средств и медицинских изделий»

http://www.ndda.kz

 

Дополнительные сведения

Состав лекарственного препарата

Одна таблетка содержит

активное вещество - кломифена цитрата, 50 мг,

вспомогательные вещества: лактозы моногидрат, крахмал картофельный, тальк, желатин, магния стеарат, кислота стеариновая

Описание внешнего вида, запаха, вкуса

Круглые, плоские таблетки с фаской, с гравировкой в виде «CLO» на одной стороне, белого, желтовато-белого, или серовато-белого цвета; без или почти без запаха.

 

Форма выпуска и упаковка

По 10 таблеток во флаконе из коричневого стекла, укупоренные ПЭ крышкой FG-7 с контролем первого вскрытия и снабженные амортизатором-гармошкой. На флакон наклеивают этикетку самоклеящуюся. По 1 флакону вместе с инструкцией по медицинскому применению на казахском и русском языках помещают в картонную пачку.

 

Срок хранения

5 лет

Не применять по истечении срока годности.

 

Условия хранения

Хранить при температуре не выше 30 °С.

Хранить в недоступном для детей месте.

 

Условия отпуска из аптек