Клайра №28 табл.п.п.о.

Инструкция по медицинскому применению

лекарственного препарата (Листок-вкладыш)  

Торговое наименование

Клайраâ

 

Международное непатентованное название

Нет

 

Лекарственная форма, дозировка

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой

 

Фармакотерапевтическая группа

Мочеполовая система и половые гормоны. Половые гормоны и модуляторы половой системы. Гормональные контрацептивы для системного применения. Прогестагены и эстрогены, комбинации для последовательного приема. Диеногест и эстрадиол.

Код АТХ G03AB08

 

Показания к применению

- оральная контрацепция

- лечение обильных менструальных кровотечений у женщин без органической патологии, нуждающихся в использовании оральной контрацепции.

 

Решение о назначении Клайра® следует принимать в индивидуальном порядке с учетом имеющихся у женщины факторов риска, в частности развития венозной тромбоэмболии (ВТЭ), и оценки риска развития ВТЭ на фоне приема Клайра® в сравнении с другими комбинированными гормональными контрацептивами (КГК).

 

Перечень сведений, необходимых до начала применения

Противопоказания

Комбинированные гормональные контрацептивы (КГК) не должны применяться при наличии какого-либо из состояний, перечисленных ниже. Если какие-либо из этих состояний развиваются впервые на фоне приема КГК, препарат должен быть немедленно отменен.

- наличие или риск венозной тромбоэмболии (ВТЭ)

·        венозная тромбоэмболия в настоящее время (на антикоагулянтной терапии) или в анамнезе (например, тромбоз глубоких вен (ТГВ) или тромбоэмболия легочной артерии (ТЭЛА))

·      наследственная или приобретенная предрасположенность к венозной тромбоэмболии (например, резистентность к активированному протеину С (включая V фактор Лейдена), дефицит антитромбина III, протеина С, протеина S

·        обширные хирургические вмешательства с продолжительной иммобилизацией

·        высокий риск венозной тромбоэмболии в связи с наличием множественных факторов риска

- наличие или риск артериальной тромбоэмболии (АТЭ)

·        артериальная тромбоэмболия в настоящее время или в анамнезе (например, инфаркт миокарда) или состояния, предшествующие артериальной тромбоэмболии (например, стенокардия)

·        цереброваскулярные заболевания – инсульт в настоящее время или в анамнезе или состояния, предшествующие цереброваскулярным заболеваниям (например, транзиторные ишемические атаки, ТИА)

·        наследственно обусловленная или приобретенная предрасположенность к артериальной тромбоэмболии (например, гипергомоцистеинемия и антифосфолипидные антитела – антитела к кардиолипину и волчаночный антикоагулянт)

·        мигрень с очаговыми неврологическими симптомами в анамнезе

·      высокий риск развития артериальной тромбоэмболии вследствие множественных факторов риска или одного серьезного фактора риска, такого как:

- сахарный диабет с сосудистыми осложнениями

- выраженная артериальная гипертензия

- выраженная дислипопротеинемия

- тяжелые заболевания печени в настоящее время или в анамнезе (до нормализации печеночных тестов)

- опухоли печени (доброкачественные или злокачественные) в настоящее время или в анамнезе

- выявленные гормонозависимые злокачественные заболевания (например, половых органов или молочных желез) или подозрение на них

- вагинальное кровотечение неясного генеза

- гиперчувствительность к активному веществу либо любому из компонентов препарата.

 

Необходимые меры предосторожности при применении

Если какие-либо из состояний или факторов риска, указанных ниже, имеются в настоящее время, необходимо обсудить с женщиной целесообразность применения Клайра®.

В случае утяжеления или первого проявления любого из этих состояний или факторов риска женщина должна проконсультироваться со своим врачом, который может принять решение о необходимости отмены препарата.

При подозрении или подтверждении венозной тромбоэмболии (ВТЭ) или артериальной тромбоэмболии (АТЭ) следует прекратить прием КГК. Если женщине назначена антикоагулянтная терапия, следует обеспечить адекватную контрацепцию альтернативным методом, учитывая тератогенный эффект некоторых антикоагулянтов (кумарины).

Следующие предупреждения главным образом основаны на клинических и эпидемиологических данных по КОК, содержащим этинилэстрадиол.

Нарушения кровообращения

Риск венозной тромбоэмболии (ВТЭ)

Использование любых комбинированных гормональных контрацептивов (КГК) повышает риск развития венозной тромбоэмболии (ВТЭ), по сравнению с женщинами, не использующими их. Препараты, содержащие левоноргестрел, норгестимат или норэтистерон ассоциированы с наименьшим риском развития ВТЭ. Клайра® может иметь аналогичный риск развития ВТЭ согласно ограниченным данным. Решение об использовании любого иного препарата (например, Клайра®), нежели такового с известным низким риском ВТЭ, должно быть принято только после совместного обсуждения с женщиной для ее осведомленности о риске развития ВТЭ на фоне комбинированного гормонального контрацептива, и каким образом имеющиеся у нее факторы риска повлияют на указанный риск, а так же о том, что риск ВТЭ максимален в первый год применения. Кроме того, имеются данные, что риск может повышаться при возобновлении использования комбинированного гормонального контрацептива после перерыва в приеме в течение 4 недель или более.

У небеременных женщин, не применяющих комбинированные гормональные контрацептивы, ВТЭ развивается с частотой 2 на 10 000 женщин в течение 1 года. Однако этот риск может значительно увеличиваться в зависимости от имеющихся у женщины индивидуальных факторов риска (см. ниже).

Данные эпидемиологических исследований свидетельствуют о том, что из 10 000 женщин, принимающих низкодозированные комбинированные гормональные контрацептивы (менее 50 мкг этинилэстрадиола), в 6-12 случаях может развиться ВТЭ в течение 1 года.

Предполагается, что из 10 000 женщин, которые используют комбинированные гормональные контрацептивы, содержащие левоноргестрел, в 61 случаях может развиться ВТЭ в течение 1 года.

Клайра® может иметь риск развития ВТЭ, аналогичный другим КГК, включая левоноргестрел-содержащие КГК, согласно ограниченным эпидемиологическим данным.

Число случаев ВТЭ на фоне приема низкодозированных комбинированных гормональных контрацептивов ниже, чем ожидаемое число на фоне беременности или в послеродовом периоде.

Венозная тромбоэмболия может привести к летальному исходу в 1-2% случаев.

У женщин, принимающих комбинированные гормональные контрацептивы, описаны крайне редкие случаи тромбоза вен и артерий другой локализации, например, печени, брыжейки, почек или сетчатки глаза.

________________________

[1] Средняя точка диапазона 5–7 на 10 000 женщин-лет исходя из относительного риска при применении КГК, содержащих левоноргестрел по сравнению с женщинами, не применяющими КГК, составила приблизительно 2,3 - 3,6.

 

Факторы риска развития венозной тромбоэмболии

Риск развития венозных тромбоэмболических осложнений на фоне приема комбинированных гормональных контрацептивов может существенно повышаться, если у женщины имеются дополнительные факторы риска, особенно при наличии множественных факторов риска (см. таблицу).

Назначение Клайра® противопоказано, если у женщины имеются множественные факторы риска, которые обусловливают высокий риск развития венозного тромбоза.

Если у женщины имеется более одного фактора риска тромбоза, возможно, что увеличение риска выше, чем просто сумма отдельных факторов риска, в таком случае должен быть оценен общий риск развития ВТЭ. Если соотношение пользы и риска негативное, то комбинированный гормональный контрацептив назначать не следует. 

 

Таблица: факторы риска развития венозной тромбоэмболии

Фактор риска	Комментарий
Ожирение (индекс массы тела более 30 кг/м2)	Риск существенно повышается с увеличением индекса массы тела (ИМТ).   Особенно важно учитывать наличие других факторов риска.
Длительная иммобилизация, обширное хирургическое вмешательство, любая операция на нижних конечностях или органах таза, нейрохирургическое вмешательство или обширная травма                 Примечание: Временная иммобилизация, включая перелеты на самолете длительностью более 4 часов, так же может быть фактором риска ВТЭ, особенно у женщин, имеющих другие факторы риска.	В таких ситуациях желательно прекратить прием оральных контрацептивов (в случае плановой операции, по крайней мере, за четыре недели до нее) и не возобновлять прием в течение двух недель после окончания иммобилизации. Для предотвращения незапланированной беременности необходимо использовать другой метод контрацепции.   Если Клайра® не была отменена заранее, следует рассмотреть необходимость назначения антитромботической терапии.
Отягощенный семейный анамнез (венозная тромбоэмболия у родных братьев или сестер или родителей, особенно в относительно молодом возрасте, т.е. до 50 лет).	Если предполагается наследственная предрасположенность, женщине необходимо проконсультироваться у врача для решения вопроса о возможности приема любых комбинированных гормональных контрацептивов.
Другие медицинские состояния, ассоциированные с ВТЭ	Злокачественные новообразования, системная красная волчанка, гемолитико-уремический синдром, хронические воспалительные заболевания кишечника (болезнь Крона или неспецифический язвенный колит) и серповидно-клеточная анемия.
Возраст	Особенно старше 35 лет

Вопрос о возможной роли варикозного расширения вен и поверхностного тромбофлебита в развитии и прогрессировании венозных тромбозов остается спорным.

Следует учитывать повышенный риск развития тромбоэмболии во время беременности и, особенно в течение 6 недель послеродового периода.

 

Симптомы венозной тромбоэмболии (тромбоза глубоких вен и тромбоэмболии легочной артерии)

В случае появления перечисленных ниже симптомов женщине необходимо в срочном порядке обратиться за медицинской помощью и сообщить врачу о том, что она применяет комбинированные гормональные контрацептивы. 

Симптомы тромбоза глубоких вен могут включать следующее:

- односторонний отек ноги и/или вдоль вены ноги

- боль или напряженность в ноге, которые могут ощущаться только в положении стоя или при ходьбе

- локальное повышение температуры в пораженной конечности, покраснение или изменение окраски кожных покровов на нижней конечности.

Симптомы тромбоэмболии легочной артерии могут включать следующее:

- внезапное начало необъяснимой одышки или учащенного дыхания

- внезапный приступ кашля, который может сопровождаться кровохарканьем

- острая боль в грудной клетке

- предобморочное состояние или сильное головокружение

- учащенное или неритмичное сердцебиение.

Некоторые из этих симптомов (например, «одышка» и «кашель») неспецифичны, поэтому могут ошибочно интерпретироваться как признаки более частых или менее тяжелых нарушений (например, инфекции дыхательных путей).

Другие признаки окклюзии сосудов могут включать следующее:

- внезапная боль, отек и синюшность конечности.

При окклюзии сосудов глаз может отмечаться безболезненная нечеткость зрения, которое может прогрессировать до потери зрения. В некоторых случаях может возникать внезапная потеря зрения.

Риск артериальной тромбоэмболии (АТЭ)

Данные эпидемиологических исследований свидетельствуют о повышенном риске развития АТЭ (инфаркт миокарда) или цереброваскулярных нарушений (например, транзиторная ишемическая атака, инсульт) в связи с использованием комбинированных гормональных контрацептивов. 

Артериальные тромбоэмболические явления могут привести к летальному исходу.

Факторы риска развития артериальной тромбоэмболии

Риск развития артериальных тромбоэмболических осложнений или цереброваскулярных нарушений на фоне приема комбинированных гормональных контрацептивов повышается при наличии у женщины факторов риска (см. таблицу ниже).

Назначение Клайра® противопоказано, если у женщины имеются один серьезный фактор или множественные факторы повышенного риска артериального тромбоза. Если у женщины имеется более одного фактора риска тромбоза, возможно, что увеличение риска выше, чем просто сумма отдельных факторов риска – в таком случае должен быть оценен общий риск развития АТЭ. Если соотношение пользы и риска негативное, то комбинированный гормональный контрацептив назначать не следует.

 

Таблица: факторы риска развития артериальной тромбоэмболии

Фактор риска	Комментарий
Возраст	Особенно старше 35 лет
Курение	Женщинам следует рекомендовать отказаться от курения, если они намерены принимать комбинированные гормональные контрацептивы. Женщинам старше 35 лет, продолжающим курение настоятельно рекомендуется применять другие методы контрацепции
Артериальная гипертензия
Ожирение (индекс массы тела, ИМТ, более 30 кг/м2)	Риск существенно повышается при увеличении ИМТ.   Особенно важно учитывать наличие у женщины дополнительных факторов риска.
Отягощенный семейный анамнез (артериальная тромбоэмболия у родных братьев или сестер, либо родителей особенно в относительно молодом возрасте, т.е. до 50 лет).	Если предполагается наследственная предрасположенность, женщине необходимо проконсультироваться с врачом для решения вопроса о возможности приема комбинированных гормональных контрацептивов.
Мигрень	Увеличение частоты и тяжести мигрени во время применения комбинированных гормональных контрацептивов (что может предшествовать цереброваскулярным нарушениям) может быть основанием для немедленного прекращения приема этих препаратов.
Другие терапевтические состояния, ассоциированные с неблагоприятными сосудистыми нарушениями	Сахарный диабет, гипергомоцистеинемия, клапанное поражение сердца и фибрилляция предсердий, дислипопротеинемия и системная красная волчанка.

 

Симптомы артериальной тромбоэмболии

В случае появления перечисленных ниже симптомов женщине необходимо в срочном порядке обратиться за медицинской помощью и сообщить врачу о том, что она применяет комбинированный гормональный контрацептив. 

Симптомами цереброваскулярных нарушений могут быть:

- внезапная слабость или онемение лица, верхних или нижних конечностей, особенно с одной стороны тела

- внезапное нарушение походки, головокружение, потеря равновесия или координации движений

- внезапная спутанность сознания, нарушение речи или трудности в понимании

- внезапное ухудшение зрения одного или обоих глаз

- внезапная тяжелая или продолжительная головная боль без видимой причины

- потеря сознания или обморок с судорогами или без них.

Преходящий характер симптомов предполагает наличие транзиторной ишемической атаки.

Симптомы инфаркта миокарда могут включать:

- боль, дискомфорт, ощущение давления, тяжести, чувство сжатия или распирания в груди, в руке или за грудиной

- чувство дискомфорта с иррадиацией в спину, нижнюю челюсть, глотку, руку, желудок

- чувство переполнения, нарушения пищеварения или чувство удушья

- потливость, тошнота, рвота или головокружение

- сильная слабость, чувство тревоги или одышка

- учащенное или неритмичное сердцебиение.

Опухоли

В некоторых эпидемиологических исследованиях сообщалось о повышенном риске развития рака шейки матки при длительном применении комбинированных оральных контрацептивов (более 5 лет), но в какой степени это может быть связано с особенностями полового поведения и с другими факторами, такими как персистирование вируса папилломы человека (ВПЧ), единого мнения до сих пор нет.

Мета-анализ 54 эпидемиологических исследований показал, что имеется несколько повышенный относительный риск (ОР=1.24) развития рака молочной железы, диагностированного у женщин, которые на момент исследования использовали комбинированные оральные контрацептивы. Повышенный риск постепенно исчезает в течение 10 лет после прекращения приема КОК. В связи с тем, что рак молочной железы отмечается редко у женщин в возрасте до 40 лет, увеличение числа случаев рака молочной железы у женщин, принимающих комбинированные оральные контрацептивы в настоящее время или принимавших недавно, является незначительным по отношению к общему риску развития этого заболевания. Связь развития рака молочной железы с приемом комбинированных оральных контрацептивов не доказана. Наблюдаемое повышение риска может быть следствием более ранней диагностики рака молочной железы у женщин, применяющих комбинированные оральные контрацептивы, биологических эффектов комбинированных оральных контрацептивов или сочетанием обоих факторов. У женщин, когда-либо использовавших комбинированные оральные контрацептивы, выявляются более ранние клинические стадии рака молочной железы, чем у женщин, никогда их не применявших.

В редких случаях на фоне применения комбинированных оральных контрацептивов наблюдалось развитие доброкачественных опухолей печени и еще в более редких случаях развитие злокачественных опухолей печени. В отдельных случаях эти опухоли печени приводили к жизнеугрожающим внутрибрюшным кровотечениям. В случае появления у женщин, принимающих комбинированные оральные контрацептивы, сильных болей в верхней области живота, увеличения печени или признаков внутрибрюшного кровотечения при дифференциальной диагностике следует учитывать возможность наличия опухоли печени.

Гепатит С

Во время клинических исследований с комбинированным режимом лечения вируса гепатита С (ВГС) с омбитасвир/паритапревир/ритонавиром, с или без дасабувира, повышение уровня АЛТ, в 5 раз превышающее верхнюю границу нормы (ВГН), наблюдалось чаще у женщин, использующих препараты, содержащие этинилэстрадиол, такие как КГК. Повышение уровня АЛТ также наблюдалось у женщин, получавших глекапревир/пибрентасвир и принимавших этинилэстрадиол-содержащие препараты, такие как КГК.

У женщин, принимающих лекарственные препараты содержащие другие эстрогены кроме этинилэстрадиола, такие как эстрадиол, скорость повышения АЛТ была такой же, как и у женщин, не принимающих эстрогены; однако из-за ограниченного числа женщин, принимающих другие эстрогены, предосторожность оправдана при сочетанном применении с комбинированным режимом лечения омбитасвир/паритапревир/ритонавир с или без дасабувира, а также режимом лечения глекапревира/пибрентасвира.

Другие состояния

У женщин с гипертриглицеридемией или наличия этого состояния в семейном анамнезе, возможно повышение риска развития панкреатита во время приема комбинированных оральных контрацептивов.

Хотя небольшое повышение артериального давления было описано у многих женщин, принимающих комбинированные оральные контрацептивы, клинически значимые повышения отмечались редко. Тем не менее, если во время приема комбинированных оральных контрацептивов развивается стойкое, клинически значимое повышение артериального давления, следует отменить эти препараты и начать лечение артериальной гипертензии. Прием комбинированных оральных контрацептивов может быть продолжен, если с помощью антигипертензивной терапии достигнуты нормальные значения артериального давления.

Следующие состояния, наблюдаемые при беременности, могут также появляться или ухудшаться при приеме комбинированных оральных контрацептивов: желтуха и/или зуд, связанный с холестазом; формирование камней в желчном пузыре; порфирия; системная красная волчанка; гемолитико-уремический синдром; хорея Сиденгама; герпес беременных; потеря слуха, связанная с отосклерозом. Однако взаимосвязь между развитием указанных состояний и приемом комбинированных оральных контрацептивов не доказана.

Экзогенные эстрогены могут вызывать или усугублять симптомы наследственного и приобретенного ангионевротического отека.

При наличии острых или хронических нарушений функции печени необходимо решить вопрос о прекращении использования комбинированных оральных контрацептивов, до нормализации показателей функции печени. При развитии рецидивирующей холестатической желтухи, которая развивается впервые во время беременности или предыдущего приема половых гормонов следует прекратить прием комбинированных оральных контрацептивов.

Хотя комбинированные оральные контрацептивы могут оказывать влияние на периферическую резистентность к инсулину и толерантность к глюкозе, нет доказательств необходимости изменения терапевтического режима у больных сахарным диабетом, использующих низкодозированные комбинированные оральные контрацептивы (<0,05 мг этинилэстрадиола). Тем не менее, женщины с сахарным диабетом должны тщательно наблюдаться, особенно на ранних сроках применения комбинированных оральных контрацептивов.

На фоне применения комбинированных оральных контрацептивов наблюдалось утяжеление течения эндогенной депрессии, эпилепсии, болезни Крона и неспецифического язвенного колита.

Депрессивное настроение и депрессия являются известными нежелательными эффектами при применении гормональных контрацептивов. Депрессия может быть серьезной, являясь известным фактором риска суицидального поведения и суицида. Женщинам следует рекомендовать обратиться к врачу в случае изменения настроения и наличия симптомов депрессии, в том числе вскоре после начала лечения.

Хлоазма может появляться иногда, особенно у женщин с наличием в анамнезе хлоазмы беременных. Женщины со склонностью появления хлоазмы во время приема комбинированных оральных контрацептивов должны избегать длительного пребывания на солнце или воздействия ультрафиолетового излучения.

Эстрогены могут вызывать задержку жидкости, следовательно, пациентки с сердечной или почечной дисфункцией должны находиться под тщательным наблюдением. Следует тщательно наблюдать за пациентками с терминальной почечной недостаточностью, поскольку уровень циркулирующих эстрогенов после приема препарата Клайра® может возрастать.

Данный препарат содержит не более 50 мг лактозы на одну таблетку. Пациенткам с редкими наследственными нарушениями, такими как непереносимость галактозы, общая лактазная недостаточность или глюкозо-галактозная мальабсорбция, не следует принимать данный препарат.

Медицинское обследование/консультирование

Перед началом или возобновлением приема препарата Клайра® следует подробно ознакомиться с историей болезни пациентки, включая семейный анамнез, и исключить беременность. Следует измерить артериальное давление и провести физикальный осмотр, с учетом противопоказаний и особых указаний. Важно обратить внимание женщины на информацию об артериальном и венозном тромбозе, включающую риск на фоне препарата Клайра® в сравнении с другими комбинированными гормональными контрацептивами; симптомы венозной и артериальной тромбоэмболии; известные факторы риска, и какие действия необходимо предпринять при подозрении на тромбоз.

Следует так же проинструктировать женщину о необходимости тщательно читать инструкцию по применению препарата и следовать полученным рекомендациям.

Частота и характер осмотров должны основываться на установленных практических руководствах и определяться в индивидуальном порядке для каждой женщины.

Следует предупредить женщину, что гормональные контрацептивы не предохраняют от ВИЧ-инфекции (СПИД) и других заболеваний, передающихся половым путем.

Снижение эффективности

Эффективность комбинированных оральных контрацептивов может снижаться при пропуске активных таблеток, желудочно-кишечных расстройствах или в результате лекарственного взаимодействия.

Влияние на менструальный цикл

На фоне приема комбинированных оральных контрацептивов могут отмечаться нерегулярные кровотечения (мажущие кровянистые выделения или прорывные кровотечения), особенно в течение первых месяцев применения. Поэтому оценка любых нерегулярных кровотечений имеет смысл только после периода адаптации, составляющего приблизительно три цикла.

На основании дневников пациенток межменструальные кровотечения возникали примерно у 10-18% женщин, применявших Клайра®.

У женщин, использующих препарат Клайра®, может возникать аменорея даже при отсутствии беременности. На основании дневников пациенток, процент аменореи составил 15%.

Если препарат Клайра® принимался согласно указаниям, описанным в разделе 4.2, маловероятно, что женщина беременна. Если препарат Клайра® не принимался согласно указаниям до первого случая отсутствия кровотечения отмены или если отсутствуют два кровотечения отмены подряд, перед тем как продолжать прием препарата у женщины следует исключить беременность.

Если нерегулярные кровотечения повторяются или развиваются после предшествующих регулярных циклов, следует провести тщательное обследование для исключения злокачественных новообразований или беременности. Оно может включать выскабливание.

 

Взаимодействия с другими лекарственными препаратами

При назначении сопутствующей терапии необходимо ознакомиться с разделом лекарственных взаимодействий каждого из назначаемых препаратов для выявления потенциальных взаимодействий.

Исследования взаимодействия были проведены только у взрослых.

Следующие взаимодействия отмечались при изучении оральных контрацептивов или Клайра®.

Влияние других препаратов на Клайра®

Могут иметь место взаимодействия с препаратами, индуцирующими микросомальные ферменты, что может приводить к повышенному клиренсу половых гормонов и прорывным кровотечениям и/или неэффективности контрацептивного эффекта.

Тактика

Индукция ферментов может наблюдаться уже через несколько дней лечения. Максимальная индукция ферментов обычно проявляется в течение нескольких недель. После прекращения лечения индукция ферментов может сохраняться в течение около 4 недель.

Кратковременный курс лечения

Женщинам, у которых проводится короткий курс лечения препаратами, индуцирующими ферменты печени, рекомендовано использовать барьерный метод контрацепции в дополнение к КОК, или выбрать другой метод контрацепции. Барьерный метод контрацепции следует использовать в течение всего периода сопутствующего приема одновременного приема препаратов и в течение 28 дней после их отмены. Если лекарственная терапия заканчивается позже, чем активные таблетки в упаковке КОК, следует выбросить таблетки плацебо и сразу начать следующую упаковку КОК.

Длительный курс лечения

Женщинам, у которых проводится длительный курс лечения препаратами, индуцирующими ферменты печени, рекомендовано использовать другой надежный, негормональный метод контрацепции. 

Вещества, повышающие клиренс КОКов (снижающие эффективность КОКов вследствие индукции ферментов печени), например:

барбитураты, бозентан, карбамазепин, фенитоин, примидон, рифампицин и препараты для лечения ВИЧ-инфекции, такие как ритонавир, невирапин и эфавиренз; так же есть предположения в отношении фелбамата, гризеофульвина, окскарбазепина, топирамата и препаратов, содержащих зверобой.

В клиническом исследовании мощный индуктор системы цитохрома Р450 (СYР) 3A4 – рифампицин – приводил к значительному снижению равновесной концентрации