Нимотоп 10 мг/50 мл №1 р-р д/инф.

УТВЕРЖДЕНА

Приказом  председателя                        Комитета фармации

Министерства здравоохранения

Республики Казахстан

Инструкция по медицинскому применению

лекарственного средства

Нимотоп®

Торговое название

Нимотоп®

Международное непатентованное название

Нимодипин

 

Лекарственная форма

Раствор для  инфузий, 10 мг/50 мл

 

Состав

50 мл  раствора содержат

активное вещество - нимодипин 0,010 г,

вспомогательные вещества: спирт этиловый 96%, макрогол 400, натрия цитрат, кислота лимонная, вода для инъекций.

 

Описание

Прозрачный раствор, слегка желтоватого цвета

 

Фармакотерапевтическая группа

Препараты для лечения заболеваний сердечно-сосудистой системы. Блокаторы «медленных» кальциевых каналов. Блокаторы «медленных» кальциевых каналов селективные. Дигидропиридиновые производные. Нимодипин

Код АТХ  С08СA06

 

Фармакологические свойства

Фармакокинетика

Всасывание

При непрерывном внутривенном введении 0.03 мг/кг/ч средние равновесные концентрации в плазме крови достигают 17,6-26,6 нг/мл. После внутривенного струйного введения концентрация нимодипина в плазме крови снижается двухфазно, с периодами полувыведения 5-10 минут и примерно 60 минут. Объем распределения при внутривенном введении (Vss, двухфазная модель) составляет 0,9-1,6 л/кг массы тела, общий (системный) клиренс – 0,6-1,9 л/ч/кг.

Связывание с белками плазмы

Нимодипин на 97-99 % связывается с белками плазмы крови. Нимодипин проникает через плацентарный барьер в исследованиях in vivo. Несмотря на отсутствие данных, у людей тоже можно предполагать проникновение препарата через плацентарный барьер. В исследованиях in vivo в молоке  выявлялись достоверно более высокие, чем в плазме, концентрации нимодипина и/или его метаболитов. В грудном молоке женщин нимодипин определялся в концентрациях, сопоставимых с концентрацией в плазме крови. Нимодипин может определяться в цереброспинальной жидкости в концентрациях, составляющих приблизительно 0,5% от концентраций в плазме крови, которые в целом эквивалентны концентрации свободного вещества в плазме крови.

Метаболизм

Нимодипин  выводится метаболическим путем с участием ферментов системы цитохрома Р450 3А4, главным образом, путем дегидрогенизации дигидропиридинового кольца и окислительного расщепления эфира. Оксилительное расщепление эфира, гидроксилирование 2- и 6- метильных групп и глюкуронизация, как реакция конъюгации, являются дополнительными важными стадиями метаболизма. Три основных метаболита, определяемые  в плазме крови, не обладают, или обладают незначимой остаточной терапевтической активностью. О наличии индуцирующего или ингибирующего влияния на ферменты печени не известно. У людей метаболиты выводятся со скоростью около 50% через почки и около 30% с желчью. Кинетика элиминации линейная. Период полувыведения нимодипина находится в пределах 1,1-1,7 часа. Терминальный период полувыведения, равный 5-10 часов, не представляет значимости в плане влияния на интервал дозирования. Средняя прогрессия концентраций нимодипина в плазме после внутривенной инфузии 0,015 мг/кг в течение одного часа (n=24, пожилые лица).

Биодоступность

В связи с высокой скоростью метаболизма при «первом прохождении» через печень (85-95%), абсолютная биодоступность нимодипина составляет 5-15%.

Выведение

Не выявлена индуцирующая или ингибирующая активности ферментов печени. Выведение метаболитов у человека осуществляется на 50% почками и на 30 % через желчевыводящие пути.

Кинетика выведения является линейной. Период полувыведения нимодипина составляет от 1,1 до 1,7 часа. Терминальный период полувыведения 5-10 часов не релевантен настолько, чтобы влиять на интервал между приемами лекарственного средства.

Фармакодинамика

Нимодипин является антагонистом кальциевых каналов 1,4-дигидропиридиновой  группы. В связи с высокой липофильностью активное вещество хорошо проникает через гематоэнцефалический барьер. В ходе доклинических исследований было установлено, что нимодипин, будучи высокоаффинным и селективным к кальциевым каналам L-типа, таким образом, блокирует трансмембранное поступление кальция в клетки. При патологических состояниях, связанных с повышенным поступлением  ионов кальция в нервные клетки, например, при ишемии головного мозга, предполагают, что нимодипин улучшает их стабильность и функционирование. Ишемические неврологические нарушения и смертность у пациентов с субарахноидальным кровоизлиянием при применении нимодипина значительно снижаются.

Показания к применению

- профилактика и лечение ишемических неврологических расстройств, вызванных спазмом сосудов головного мозга на фоне субарахноидального кровоизлияния вследствие разрыва аневризмы

 

Способ применения и дозы

Рекомендуется соблюдать следующий режим дозирования:

В начале терапии в течение 2 часов вводится по 1 мг препарата (5 мл раствора) в час, что приблизительно составляет 15 мкг/кг/час. При хорошей переносимости (прежде всего, при отсутствии выраженного снижения артериального давления), через 2 часа дозу увеличивают до 2 мг нимодипина (10 мл раствора) в час, что приблизительно составляет 30 мкг/кг/час.

Начальная доза для больных с весом значительно ниже 70 кг или с лабильным артериальным давлением должна составлять 0,5 мг нимодипина (2,5 мл раствора) в час.

Инстилляция в цистерны головного мозга

В ходе хирургического вмешательства свежеприготовленный раствор Нимотопа® (1 мл инфузионного раствора Нимотоп® и 19 мл раствора Рингера), подогретый до температуры тела, можно вводить интрацистернально. Раствор необходимо использовать сразу после приготовления.

После окончания курса инфузионной терапии длительностью 5-14 дней, рекомендуется пероральный прием таблеток  Нимотоп®  по 2 таблетки 6 раз в сутки (6 х 60 мг нимодипина).

У пациентов с нежелательными эффектами доза препарата может быть уменьшена или лечение может быть прекращено. Может потребоваться коррекция дозы при сочетанном применении с препаратами, ингибирующими или индуцирующими систему цитохрома Р450 3А4.

Пациенты с печеночной недостаточностью

У пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью, в частности с циррозом печени, биодоступность нимодипина может быть увеличена за счет снижения эффекта  «первого прохождения» и снижения метаболического клиренса. Эффекты, а так же нежелательные эффекты, такие как гипотензия, могут быть более выраженными у данной категории больных.  

В таких случаях следует снизить дозу или, при необходимости, рассмотреть вопрос о  прекращении терапии.

Детский и подростковый возраст

Безопасность и эффективность применения Нимотопа® у детей и подростков в возрасте до 18 лет не установлена.

Пациентам, у которых объемная перегрузка нежелательна или противопоказана, инфузионный раствор Нимотопа® можно вводить через катетер в центральную вену, без дополнительного раствора для инфузий.  Инфузионный раствор Нимотопа® применяется для непрерывного внутривенного введения через центральный катетер с использованием инфузионного насоса. Трубки катетера соединены между собой с помощью  трехходового крана. Не допускается смешивание раствора Нимотоп® с другими лекарственными препаратами или добавление в инфузионный сосуд или флакон.

Возможно одновременное введение с одним из следующих растворов: 5% глюкозы, 0,9% натрия хлорида, Рингера с лактатом, Рингера с лактатом и магнием, декстрана 40,  гидроксиэтилированного (поли(О-2-гидроксиэтил)) крахмала 6%, человеческого 5% альбумина или крови.

Согласно результатам додклинических исследований, маннитол так же можно вводить одновременно в течение до 24 часов. Соотношение раствора Нимотоп® к другому раствору для одновременной инфузии должно составлять 1:4.

Рекомендуется так же продолжать введение нимодипина во время анестезии, хирургических вмешательств и ангиографии.

Применение с целью  профилактики

Внутривенное введение раствора Нимотоп® следует начинать не позднее, чем через 4  дня после кровоизлияния, и продолжать в течение всего периода максимального риска развития вазоспазма, то есть до 10-14 дней после субарахноидального кровоизлияния.

Если в ходе профилактического применения раствора Нимотоп® производится хирургическое лечение причины кровоизлияния, внутривенную терапию препаратом необходимо продолжать как минимум в течение 5 дней после оперативного вмешательства.

После окончания курса инфузионной терапии, в течение последующих 7 дней рекомендуется пероральный прием таблеток Нимотоп®  в дозе 60 мг х 6 раз в сутки с интервалом в 4 часа.

Применение с лечебной целью

Если уже имеют место ишемические неврологические нарушения, обусловленные вазоспазмом после субарахноидального кровоизлияния, инфузионную терапию следует назначать как можно раньше и проводить в течение не менее 5 дней, но не более 14 дней.

После окончания курса инфузионной терапии, в течение следующих 7 дней рекомендуется пероральный прием таблеток  Нимотоп®  в дозе 60 мг х 6 раз в сутки (каждые 4 часа).

Если на фоне терапии раствором Нимотоп® производится хирургическое лечение причины кровоизлияния, внутривенную терапию препаратом необходимо продолжать как минимум в течение 5 дней после оперативного вмешательства.

 

Побочные действия

Далее представлены нежелательные эффекты, наблюдавшиеся в клинических исследованиях (плацебо-контролируемые исследования: нимодипин n=703, плацебо n=692; неконтролируемые исследования: нимодипин n=24964; дата 31.08.2005) распределены по категориям частоты CIOMS III. В рамках каждой группы частоты нежелательные эффекты распределены в порядке снижения серьезности.

Нечасто (> 1/1000 и <1/100)

- тромбоцитопения

- аллергические реакции, сыпь

- головная боль

- тахикардия

- артериальная гипотензия, вазодилатация

- тошнота

 Редко (> 1/10000 и <1/1000)

- брадикардия

- кишечная непроходимость

- транзиторное повышение уровня печеночных ферментов

- реакции на месте инъекции и инфузии, тромбофлебит в месте инфузии

 

Противопоказания

- гиперчувствительность к нимодипину или вспомогательным веществам

- лица, страдающие алкоголизмом, эпилепсией

- беременность и период лактации

- заболевания печени

- детский и подростковый возраст до 18 лет

 

Лекарственные взаимодействия

Флуоксетин

Сочетанное применение нимодипина и антидепрессанта флуоксетина      сопровождается повышением концетрации нимодипина в плазме крови на 50%, при этом концентрация флуоксетина значительно снижается, а концентрация его активного метаболита норфлуоксетина не меняется.

Нортриптилин

Одновременное применение нимодипина  и нортриптилина приводит к небольшому снижению экспозиции нимодипина в равновесном состоянии без изменения концентрации нортриптилина в плазме крови.

Рифампицин

Исходя из опыта применения других антагонистов кальция ожидается, что рифампицин ускоряет метаболическое расщепление нимодипина посредством индукции активности ферментов и, в действительности, значительно снижать эффективность нимодипина при их одновременном применении. Поэтому совместное применение Нимотопа® и рифампицина противопоказано.

При одновременном применении нимодипина и следующих ингибиторов системы цитохрома Р450 3А4 следует контролировать артериальное давление и при необходимости корригировать дозу нимодипина:

Макролидные антибиотики (например, эритромицин)

Исследований по изучению взаимодействий между Нимотопом® и макролидными антибиотиками не проводилось. Некоторые макролидные антибиотики способны ингибировать систему цитохрома Р450 3А4. В настоящее время нельзя исключить вероятность лекарственных взаимодействий. Следовательно, макролидные антибиотики не следует использовать одновременно с Нимотопом®.

Азитромицин не ингибирует фермент СYP 3A4, хотя и относится по структуре к макролидным антибиотикам.

Ингибиторы протеазы ВИЧ (например, ритонавир)

Исследований с целью установления возможного взаимодействия Нимотопа® и ингибиторов протеазы ВИЧ не проводилось. Сообщается, что препараты данного класса обладают способностью ингибировать систему цитохрома Р450 3А4. Следовательно, при их одновременном применении с Нимотопом® не исключается возможность выраженного и клинически значимого повышения концентрации нимодипина в плазме крови.

Противогрибковые препараты азолового типа (например, кетоконазол)

Исследований с целью установления возможного взаимодействия нимодипина и кетоконазола не проводилось. Противогрибковые препараты азолового типа, как известно, ингибируют систему цитохрома Р450 3А4. В отношении других антагонистов кальция дигидпропиридинового типа сообщалось о различных взаимодействиях.

Нефазодон

Исследований с целью оценки возможного лекарственного взаимодействия между нимодипином и нефазодоном не проводилось, тем не менее, известно, что антидепрессант эффективно ингибирует систему цитохрома Р450 3А4. Следовательно, при совместном применении с нефазодоном нельзя исключить вероятности повышения плазменной концентрации нимодипина.

Квинупристин / дальфопристин

Исходя из опыта применения антагониста кальция нифедипина, совместное назначение с квинупристином/дальфопристином может приводить к повышению концентрации нимодипина в плазме крови.

Циметидин

Одновременное применение с Н2-антагонистом циметидином может приводить к повышению концентрации нимодипина в плазме крови.

Вальпроевая кислота

Сочетанное применение с противосудорожным препаратом вальпроевой кислотой может приводить к повышению концентрации нимодипина в плазме крови.

 

Антигипертензивные препараты

В комбинации  со следующими препаратами, снижающими артериальное давление, Нимотоп® может усиливать гипотензивный эффект:

•    диуретики

•    бета-адреноблокаторы

•    ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента

•    блокаторы рецепторов ангиотензина 1

•    другие антагонисты кальция

•    альфа-адреноблокаторы

•    ингибиторы фосфодиэстеразы 5

•    альфа-метилдопа

Однако если назначение комбинации с одним из указанных препаратов неизбежно, то необходимо тщательно контролировать состояние пациента.

Одновременное внутривенное введение бета-адреноблокаторов, может приводить к совместному усилению отрицательного инотропного действия и даже утяжелению застойной сердечной недостаточности.

Одновременная терапия потенциально нефротоксическими препаратами (например, аминогликозидами, цефалоспоринами, фуросемидом), а так же у пациентов с нарушением функции почек, может ухудшать функцию почек. В таких случаях показан тщательный контроль функции почек. При ухудшении функции почек следует рассмотреть прекращение лечения.

Зидовудин

Одновременное внутривенное струйное введение нимодипина и зидовудина в доклинических исследованиях приводит к значительному увеличению плазменных уровней (площади под кривой концентрация-время) зидовудина  и значительному снижению объема его распределения и клиренса.

Другие формы взаимодействия

Поскольку инфузионный раствор Нимотоп® содержит 23,7 объемных процента спирта, следует учитывать взаимодействия с препаратами, несовместимыми с алкоголем.

Система цитохрома Р450 3А4 ингибируется грейпфрутовым соком. При одновременном введении антагониста кальция дигидпропиридинового типа и приеме грейпфрутового сока плазменные концентрации нимодипина повышаются, а продолжительность действия удлиняется вследствие снижения метаболизма первого прохождения или замедленной экскреции. В результате может усиливаться антигипертензивный эффект. Такое действие может продолжаться в течение по меньшей мере 4 дней после последнего приема грейпфрутового сока. Поэтому на фоне лечения нимодипином употребления грейпфрутов или грейпфрутового сока следует избегать.

Особые указания

Несмотря на то, что при лечении Нимотопом® не наблюдается  повышения внутричерепного давления, рекомендуется проводить тщательный мониторинг в таких случаях, а также в тех случаях, когда содержание воды в тканях мозга повышено (при генерализованном  отеке мозга).  

Нимотоп® назначают с осторожностью у пациентов с артериальной гипотензией (систолическое  давление ниже 100 мм.рт.ст.).

У пациентов с нестабильной стенокардией или в течение первых 4 недель после перенесенного острого инфаркта миокарда необходимо учитывать потенциальный риск (такой как снижение перфузии коронарных артерий и ишемия миокарда) по отношению к пользе (например, улучшение перфузии сосудов головного мозга).

При необходимости сочетания с антигипертензивными препаратами раствор для инфузий Нимотоп® следует применять только на фоне особенно тщательного мониторинга.

Одновременная терапия потенциально нефротоксическими препаратами (например, аминогликозидами, цефалоспоринами, фуросемидом), а так же у пациентов с нарушением функции почек, может ухудшать функцию почек. В таких случаях показан тщательный контроль функции почек. При ухудшении функции почек следует рассмотреть прекращение лечения.

Нимодипин в некоторой мере чувствителен к свету, поэтому следует избегать инфузии на фоне прямого попадания на него солнечного света. Однако при рассеянном дневном свете или искусственном освещении Нимотоп® можно использовать в течение периода до 10 часов без проведения специальных защитных мероприятий.

Если не удается избежать воздействия света в течение инфузии, следует принять соответствующие меры предосторожности, такие как защита инфузионного насоса и трубок светонепроницаемой бумагой, использование специальных окрашенных трубок.

Раствор Нимотоп® содержит 23,7 объемных процента спирта; при соблюдении инструкции, с суточной дозой препарата вводится до 50 г алкоголя (250 мл раствора для инфузий). Следует соблюдать осторожность при применении у пациентов, страдающих алкоголизмом или нарушенным метаболизмом  этанола, в период беременности и лактации, у детей и у пациентов высокого риска, а именно с заболеваниями печени или эпилепсией.

Эффект других препаратов может быть уменьшен или усилен.  

Данный препарат содержит 1 мМ (23 мг) натрия в 50 мл раствора или 5.1 мМ (115 мг) натрия в 250 мл раствора. Следует учитывать эти данные у пациентов, находящихся на низконатриевой / низкосолевой диете.

Беременность и период лактации

Надлежащие и контролируемые исследования у женщин в период беременности не проводились. Перед применением препарата в период беременности  следует взвесить пользу и потенциальный риск от приема препарата в зависимости от тяжести клинической картины. 

Нимодипин и его метаболиты проникают в грудное молоко в концентрациях, схожих с концентрацией в плазме матери. Поэтому женщине следует прекратить кормление грудью во время лечения.

Фертильность

В отдельных случаях экстракорпорального оплодотворения прием антагонистов кальция был связан с развитием обратимых биохимических изменений головки сперматозоидов, могущих приводить к снижению качества спермы. Неизвестно, в какой степени данное наблюдение значимо для краткосрочного курса лечения.

Применение в педиатрии

Безопасность и эффективность Нимотопа® у детей и подростков младше 18 лет не доказана. В связи с недостаточным опытом применения у детей и подростков, нимодипин не предназначен для лечения данной возрастной группы пациентов.  

 

Особенности влияния лекарственного средства на способность управлять транспортным средством и потенциально опасными механизмами

Препарат влияет на способность управления автотранспортными средствами или потенциально опасными механизмами в связи с возможным головокружением. Данный эффект обычно незначим при применении нимодипина в растворе для инфузий. Во время вождения автотранспортом или работы с механизмами может замедляться реакция.

 

Передозировка

Симптомы: в результате острой передозировки ожидается значительное снижение артериального давления, тахикардия или брадикардия.

Лечение: введение раствора Нимотоп® следует немедленно прекратить, неотложные меры определяются симптомами. При значительном снижении артериального давления следует ввести внутривенно допамин или норадреналин. В связи с отсутствием специфического антидота последующее лечение следует проводить в отношении преобладающих симптомов.

 

Форма выпуска и упаковка

По 50 мл препарата помещают во флаконы коричневого стекла типа 2 для инъекций, укупоренные хлорбутиловыми серыми пробками, покрытыми фольгированным силиконизированным политетрафторэтиленом типа I для инъекций или бромбутиловыми серыми силиконизированными пробками типа I и цветными колпачками.

По 1 флакону вместе с полиэтиленовой соединительной трубкой для инфузомата и инструкцией по медицинскому применению на государственном и русском языках  помещают в пачку из картона.

 

Условия хранения

Хранить при температуре не выше 30°С, в защищенном от света месте.

Хранить в недоступном для детей месте!

 

Срок хранения

4 года

Не применять по истечении срока годности.

 

Условия отпуска из аптек

По рецепту

 

Производитель

Байер АГ, Леверкузен, Германия.

 

Владелец регистрационного удостоверения

Байер АГ, Леверкузен, Германия.

    

Наименование, адрес и контактные данные (телефон, факс, электронная почта) организации на территории Республики Казахстан, принимающей, претензии (предложения) по качеству лекарственных средств от потребителей

ТОО «Байер КАЗ»

ул. Тимирязева, 42, павильон 15, офис 301

050057 Алматы, Республика Казахстан,

тел. +7 727 258 80 40, факс: +7 727 258 80 39

e-mail: kz.claims@bayer.com

 

Наименование, адрес и контактные данные (телефон, факс, электронная почта) организации на территории Республики Казахстан, ответственной за пострегистрационное наблюдение за безопасностью лекарственного средства

ТОО «Байер КАЗ»

ул. Тимирязева, 42, павильон 15, офис 301

050057 Алматы, Республика Казахстан,

тел: +7 701 715 78 46 (круглосуточно)

тел:+7 727 258 80 40, вн. 106  (в рабочие часы)

факс: +7 727 2588 039

e-mail: pv.centralasia@bayer.com