Норколут 5 мг №20 табл.

Инструкция по медицинскому применению

лекарственного препарата (Листок-вкладыш)

 

Торговое наименование

НОРКОЛУТ®

 

Международное непатентованное название

Норэтистерон

 

Лекарственная форма, дозировка

Таблетки, 5 мг

 

Фармакотерапевтическая группа

Мочеполовая система и половые гормоны. Половые гормоны и модуляторы половой системы. Прогестагены. Производные эстрена. Норэтистерон.

Код АТХ  G03DC02

 

Показания к применению

Норколут показан для применения у взрослых по следующим показаниям:

-       геморрагическая метроррагия (дисфункциональные маточные кровотечения)

-       предменструальный синдром (включая предменструальную мастодинию)

-       отсрочка менструации (при нарушении менструального цикла с укорочением секреторной фазы)

-       эндометриоз

-       меноррагия

-       дисменорея

 

Перечень сведений, необходимых до начала применения

Противопоказания

-         гиперчувствительность к действующему веществу или к любому из вспомогательных веществ препарата

-         период полового созревания

-         диагностированная или предполагаемая беременность

-         период лактации

-         наличие или риск возникновения венозной тромбоэмболии (ВТЭ):

o   венозная тромбоэмболия (ВТЭ) — наличие венозной тромбоэмболии в настоящее время (на фоне приема антикоагулянтов) или в анамнезе (например, тромбоз глубоких вен [ТГВ] или тромбоэмболия легочной артерии [ТЭЛА])

o   установленная наследственная или приобретенная предрасположенность к венозной тромбоэмболии, например, резистентность к активированному протеину С (включая фактор V Лейдена), недостаточность антитромбина III, недостаточность протеина С или протеина S

o   обширные оперативные вмешательства с длительной иммобилизацией

o   высокий риск венозной тромбоэмболии из-за многочисленных факторов риска

-         наличие или риск развития артериальной тромбоэмболии (АТЭ):

o   артериальная тромбоэмболия — наличие артериальной тромбоэмболии в настоящее время или в анамнезе (например, инфаркт миокарда) или предшествующих ей состояний (например, стенокардия)

o   нарушение мозгового кровообращения — наличие инсульта в настоящее время или в анамнезе или предшествующих ему состояний (например, транзиторная ишемическая атака, ТИА)

o   установленная наследственная или приобретенная  предрасположенность к артериальной тромбоэмболии, например, гипергомоцистеинемия и антитела к фосфолипидам (антикардиолипиновые антитела, волчаночный антикоагулянт)

o   наличие в анамнезе мигрени с очаговой неврологической симптоматикой

o   высокий риск развития артериальной тромбоэмболии из-за многочисленных факторов риска или наличия одного серьезного фактора риска из нижеперечисленных:

-         сахарный диабет с симптомами сосудистых нарушений

-         тяжёлая форма артериальной гипертензии

-         тяжелая форма дислипопротеинемии

-    тяжёлое заболевание печени в настоящее время или в анамнезе (до нормализации функциональных показателей печени)

-         опухоль печени (доброкачественная или злокачественная) в настоящее время или в анамнезе

-         диагностированные или предполагаемые гормонозависимые злокачественные опухоли (например, половых органов или молочной железы)

-         идиопатическая желтуха или выраженный зуд во время предыдущей беременности

-         кровотечение из влагалища неясной этиологии

-         нелеченая гиперплазия эндометрия

-         одновременное применение с лекарственными препаратами, содержащими    омбитасвир/паритапревир/ритонавир и дасабувир, а также с препаратами, содержащими глекапревир/пибрентасвир

-    наследственная непереносимость галактозы, полная лактазная недостаточность или  глюкозо-галактозноая мальабсорбция

Необходимые меры предосторожности при применении

При длительном применении повышенную осторожность следует проявлять в следующих случаях:  у пациентов  с сердечно-сосудистыми заболеваниями и заболеваниями почек, у пациентов с бронхиальной астмой, эпилепсией, предрасположенностью к тромбозу, у пациентов с гепатитом и нарушениями функции печени.

Перед началом терапии необходимо выполнить тщательное обследование молочных желез и провести гинекологический осмотр. Кроме того, необходимо исключить наличие злокачественных новообразований.

Взаимодействия с другими лекарственными препаратами

Способность других лекарственных средств оказывать влияние на препарат Норколут

Взаимодействие может происходить с лекарственными средствами, которые индуцируют микросомальные ферменты печени, что в свою очередь может привести к увеличению клиренса половых гормонов и к изменению профиля маточных кровотечений, а также снижению терапевтического эффекта.  Индукция ферментов печени может наблюдаться уже через несколько дней лечения. Максимальная индукция ферментов печени обычно наблюдается в течение нескольких недель. После отмены препарата индукция печеночных ферментов может сохраняться до 4 недель.

Вещества, повышающие клиренс половых гормонов: барбитураты, бозентан, карбамазепин, фенитоин, примидон, рифампицин, препараты для лечения ВИЧ-инфекции (ритонавир, невирапин и эфавиренз), и возможно также фелбамат, гризеофульвин, окскарбазепин, топирамат и препараты, содержащие зверобой продырявленный (Hypericum perforatum).

Вещества с вариабельным действием на клиренс половых гормонов:

Многие комбинации ингибиторов протеазы ВИЧ и ненуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы, в том числе комбинации с ингибиторами протеазы ВГC могут увеличивать или уменьшать концентрацию эстрогенов или прогестинов в плазме крови. Совокупный эффект этих изменений может быть, в некоторых случаях, клинически значимым.

Поэтому, для определения возможных взаимодействий и любых соответствующих рекомендаций следует ознакомиться с кратким описанием характеристик продукта сопутствующих лекарственных

препаратов для лечения ВИЧ / ВГС.

Вещества, снижающие клиренс половых гормонов (ингибиторы

ферментов):

Клиническая значимость потенциальных взаимодействий с ингибиторами ферментов не установлена. Одновременное применение мощных или умеренных ингибиторов изофермента CYP3A4, таких как противогрибковые препараты группы азолов (например, итраконазол, вориконазол, флуконазол), верапамил, макролиды (например, кларитромицин эритромицин), дилтиазем и грейпфрутовый сок, может увеличить концентрацию эстрогенов и/или прогестагенов в плазме крови.

Было установлено, что эторикоксиб в дозах 60–120 мг в сутки увеличивает концентрацию этинилэстрадиола в плазме крови в 1,4–1,6 раза соответственно при одновременном приеме с КОК, содержащим 0,035 мг этинилэстрадиола.

Способность препарата Норколут оказывать влияние на другие лекарственные средства

Половые гормоны могут влиять на метаболизм определенных действующих веществ. Соответственно, их концентрация в плазме и тканях может увеличиваться (например, циклоспорин) или уменьшаться (например, ламотриджин).

Клинические данные показывают, что этинилэстрадиол угнетает клиренс субстратов изофермента CYP1A2, вызывая небольшое (например, теофиллин) или среднее (например, тизанидин) увеличение их концентрации в плазме крови.

Фармакодинамические взаимодействия

Одновременное применение с лекарственными препаратами, содержащими омбитасвир/паритапревир/ритонавир и дасабувир, в комбинации с рибавирином или без него, или глекапревир/пибрентасвир ассоциируется с повышением активности AЛT.

Лабораторные исследования

Прием половых гормонов может влиять на результаты отдельных лабораторных исследований, включая биохимические показатели функции печени, щитовидной железы, надпочечников и почек, а также концентрации транспортных белков плазмы крови, таких как кортикостероид-связывающий глобулин и фракции липидов/липопротеинов, показатели углеводного обмена, свертываемости крови и фибринолиза. Изменения обычно не выходят за пределы нормальных значений лабораторных показателей.

 

Специальные предупреждения

Медицинские осмотры

У женщины необходимо собрать подробный медицинский анамнез (в том числе семейный анамнез). Следует провести общий осмотр, руководствуясь противопоказаниями (см. раздел «Противопоказания») и особыми указаниями (см. раздел «Специальные предупреждения»). Частота проведения и перечень обследований должны основываться на общепринятой практике и подбираться индивидуально для каждой женщины. Обследование включает измерение артериального давления и, если врач сочтет необходимым, обследование молочных желез, органов брюшной полости и таза, в том числе цитологическое исследование мазка из шейки матки.

Лечение необходимо немедленно прекратить в следующих случаях:

-         впервые возникшая головная боль типа мигрени или учащение приступов очень сильной головной боли

-         внезапные нарушения восприятия (например, нарушения зрения ли слуха)

-         первые признаки тромбофлебита или симптомы тромбоэмболии, боль или чувство стеснения в грудной клетке

-         предстоящая операция (за 6 недель), иммобилизация (например, после несчастных случаев)

-         появление желтухи или ухудшение функции печени, безжелтушный гепатит, генерализованный зуд

-         существенное повышение артериального давления

-         беременность

При наличии состояний или факторов риска, указанных ниже, или их усугублении на фоне приема препарата Норколут необходимо провести индивидуальную оценку соотношения польза – риск до начала или возобновления приема препарата Норколут.

 

Сосудистые заболевания

Эпидемиологические исследования показали, что применение пероральных ингибиторов овуляции, содержащих эстроген и прогестаген, сопровождается повышенной частотой тромбоэмболических осложнений. Поэтому следует иметь в виду возможность повышения риска тромбоэмболии, особенно при наличии тромбоэмболии в анамнезе.

Пациентка, у которой появятся симптомы, свидетельствующие о тромбоэмболических осложнениях, должна немедленно прекратить прием препарата. Перед продолжением приема препарата должна быть переоценена необходимость лечения.

Общепризнанные факторы риска развития венозной тромбоэмболии (ВТЭ) включают:

1.     Отягощенный семейный анамнез (случаи ВТЭ у ближайших родственников — брата, сестры, родителей, особенно в относительно молодом возрасте)

2.     Возраст

3.     Ожирение

4.     Системная красная волчанка (СКВ)

5.     Длительная иммобилизация

6.     Обширное оперативное вмешательство

7.     Обширные травмы

У пациенток с ВТЭ или тромбофилическими состояниями в анамнезе повышен риск ВТЭ. Применение стероидных гормонов может дополнительно увеличить этот риск. Наличие тромбоэмболии в личном или семейном анамнезе или повторные самопроизвольные аборты требуют обследования для исключения предрасположенности к тромбоэмболии. До тех пор, пока не будет проведена тщательная оценка факторов тромбоза или начата антикоагулянтная терапия, применение прогестагенов у таких пациенток противопоказано. Если пациентка уже принимает антикоагулянты, необходимо тщательно оценить пользу и риски приема прогестагенов.

Риск ВТЭ может временно увеличиться при длительной иммобилизации, обширной травме или хирургическом вмешательстве. Необходимо уделить особое внимание профилактике ВТЭ в послеоперационном периоде. Если планируется оперативное вмешательство с длительным периодом иммобилизации, особенно операция на органах брюшной полости или ортопедическое вмешательство на нижних конечностях, необходимо прекратить прием прогестагенов за 4-6 недель до операции. Возобновить прием препарата можно только после полного восстановления двигательной активности.

Нет единой точки зрения на возможную роль варикозной болезни и поверхностного тромбофлебита в возникновении или прогрессировании ВТЭ.

 

Гиперлипидемия

Если у женщины или членов ее семьи диагностирована гипертриглицеридемия, то возможно увеличение риска панкреатита при приеме КОК.

У женщин с гиперлипидемией повышен риск развития заболеваний артерий (см. «Сосудистые заболевания»). Однако рутинное обследование женщин, принимающих КОК, не проводится.

 

Опухоли

В редких случаях у женщин, принимающих гормональные средства, в том числе гормон, содержащийся в препарате Норколут, наблюдались доброкачественные опухоли печени и ещё реже – злокачественные опухоли печени. В единичных случаях такие опухоли приводили к внутрибрюшным кровотечениям, представлявшим угрозу жизни. В случае сильной боли в верхней части живота, увеличения печени или наличия признаков внутрибрюшного кровотечения у женщины, принимающей КОК, при дифференциальной диагностики следует рассматривать возможность наличия опухоли печени. При необходимости прием препарата следует прекратить.

 

Другие состояния

Препарат Норколут может влиять на углеводный обмен. У пациенток с

сахарным диабетом необходимо тщательно контролировать параметры

углеводного обмена до начала лечения и периодически во время лечения.

Иногда может наблюдаться пигментация кожи лица (хлоазма), особенно если она наблюдалась ранее во время беременности. Женщинам с предрасположенностью к хлоазме следует избегать прямых солнечных лучей и ультрафиолетового облучения при приеме препарата Норколут.

Необходимо тщательно наблюдать за состоянием женщин с депрессией в анамнезе. При рецидиве серьезной депрессии препарат необходимо отменить.

Данный препарат не следует принимать пациенткам с такими редкими наследственными заболеваниями, как непереносимость галактозы, полная лактазная недостаточность или синдром глюкозо-галактозной мальабсорбции.

До возобновления приема препарата необходимо провести подробный офтальмологический осмотр пациенток, у которых появились нарушения зрения, проптоз, двоение в глазах или мигренозная головная боль, для исключения отека соска зрительного нерва и поражения сетчатки.

Прогестагены могут вызвать задержку жидкости. Следует соблюдать особую осторожность при назначении норэтистерона пациенткам с заболеваниями, которые могут усугубиться под действием этого фактора:

-         эпилепсия

-         мигрень

-         бронхиальная астма

-         сердечная недостаточность

-         почечная недостаточность

Если после курса приема препарата Норколут не наступило менструальное кровотечение или если пациентка хочет отложить начало менструации в связи с особыми обстоятельствами, необходимо исключить беременность до начала следующего курса приема препарата.

 

Дополнительные предостережения в связи с частичным метаболизмом норэтистерона в этинилэстрадиол

После приема внутрь норэтистерон частично метаболизируется до этинилэстрадиола, в результате чего концентрация этинилэстрадиола составляет около 4-6 мкг на 1 мг норэтистерона или норэтистерона ацетата.

В связи с частичным превращением норэтистерона в этинилэстрадиол ожидается, что прием препарата Норколут может привести к таким же фармакологическим эффектам, как и КОК. Следовательно, необходимо соблюдать описанные ниже общие предостережения, разработанные для приема КОК.

Сосудистые заболевания (тромбоэмболические осложнения)

Венозная тромбоэмболия (ВТЭ)

Эпидемиологические исследования показали, что частота ВТЭ у женщин, принимающих пероральные контрацептивы с низким содержанием эстрогена (<50 мкг этинилэстрадиола), варьирует от 20 до 40 случаев на 100 000 женщин-лет в зависимости от типа прогестагена. У женщин, не принимающих гормональные контрацептивы, риск составляет 5-10 случаев на 100 000 женщин-лет. Прием любого КОК повышает риск ВТЭ. Этот повышенный риск ниже, чем риск ВТЭ во время беременности (60 случаев на 100 000 беременностей). Избыточный риск ВТЭ наиболее высок в течение первого года приема КОК или при возобновлении приема после перерыва более 1 месяца.

ВТЭ может представлять угрозу жизни или привести к летальному исходу (в 1–2 % случаев).

Такие проявления ВТЭ, как тромбоз глубоких вен и/или тромбоэмболия легочной артерии, могут возникнуть на фоне приема любого КОК.

У женщин, принимающих КОК, крайне редко тромбоз возникает в других кровеносных сосудах, например, в венах и артериях печени, брыжейки, почек, головного мозга или сетчатки глаза.

Частые симптомы ВТЭ:

-         сильная боль в голени одной ноги; отек голени

-         внезапная одышка, боль в грудной клетке

 

Артериальная тромбоэмболия (АТЭ)

Прием КОК также может повышать риск развития АТЭ, в результате которой развиваются инфаркт миокарда или инсульт.

Частые признаки/симптомы АТЭ:

-         внезапная сильная боль в грудной клетке с возможной иррадиацией в левую руку

-         внезапный кашель без очевидной причины

-         необычно сильная длительная головная боль, особенно, если она возникла впервые или постепенно усиливается или сопровождается следующими симптомами:

o   внезапная частичная или полная потеря зрения или двоение в глазах

o   афазия

o   головокружение

o   потеря сознания с очаговым эпилептическим припадком или без него

o   внезапная выраженная утрата силы или чувствительности с одной стороны тела

Факторы риска тромбоэмболических осложнений:

-         возраст

-         ожирение (индекс массы тела выше 30 кг/м2)

-         соответствующий семейный анамнез (ВТЭ или АТЭ у единокровных братьев/сестер или у родителей в относительно молодом возрасте). При подозрении на наследственную предрасположенность женщина должна быть направлена на консультацию к специалисту до

принятия решения о назначении любого КОК

-         длительная иммобилизация, обширное хирургическое вмешательство, любая операция на нижних конечностях или серьёзная травма. В этих ситуациях следует прекратить прием КОК (не менее чем за 4 недели до плановой операции) и возобновить прием не ранее чем через 2 недели после полного восстановления двигательной активности

-         курение (чем больше женщина курит и чем она старше, тем риск выше, особенно у женщин старше 35 лет)

-         дислипопротеинемия

-         артериальная гипертензия

-         мигрень (увеличение частоты или тяжести мигрени на фоне приема КОК является основанием для немедленной отмены препарата, поскольку эти симптомы могут быть предвестниками инсульта)

-         клапанные пороки сердца

-         фибрилляция предсердий

 

Другие факторы риска сосудистых осложнений

Следующие заболевания связаны с сосудистыми осложнениями:

-         сахарный диабет

-         системная красная волчанка (СКВ)

-         гемолитико-уремический синдром

-         хронические воспалительные заболевания кишечника (болезнь Крона / неспецифический язвенный колит)

-         серповидно-клеточная анемия

Биохимические факторы, указывающие на наследственную или приобретенную предрасположенность к венозному или артериальному тромбозу:

-         устойчивость к активированному протеину С

-         гипергомоцистеинемия

-         дефицит антитромбина III

-         дефицит протеина С

-         дефицит протеина S

-         антитела к фосфолипидам (антитела к кардиолипину, волчаночный антикоагулянт)

Оценивая соотношение польза - риск, врачу следует учитывать, что правильное лечение сопутствующего заболевания может снизить риск тромбоза и что риск тромбоза во время беременности выше, чем на фоне приема КОК (содержащих <0,05 мг этинилэстрадиола).

 

Опухоли

Рак шейки матки

Основной фактор риска рака шейки матки - инфицирование вирусом папилломы человека (ВПЧ). Эпидемиологические исследования указывают на то, что длительный прием КОК еще больше увеличивает этот риск. Однако до сих пор неясно, в какой степени это повышение риска может быть обусловлено влиянием сопутствующих факторов (таких как осмотры шейки матки, количество половых партнеров или использование барьерных методов контрацепции).

Рак молочной железы

Согласно результатам метаанализа 54 эпидемиологических исследований, относительный риск развития рака молочной железы у женщин, принимающих КОК, несколько повышен (ОР = 1,24). В течение 10 лет после отмены КОК повышенный риск постепенно уменьшается. Поскольку рак молочной железы у женщин до 40 лет встречается редко, прирост новых случаев рака молочной железы у женщин, принимающих КОК в настоящее время или недавно отказавшихся от их приема, невелик по отношению к общему риску развития рака молочной железы. В этих исследованиях не приводятся доказательства причинно-следственной связи. Увеличение риска развития рака молочной железы можно объяснить как более ранней диагностикой рака молочной железы у женщин, принимающих КОК, так и биологическими эффектами КОК, или сочетанием обоих факторов. Рак молочной железы у женщин, когда-либо принимавших КОК, как правило, диагностируется на более ранней стадии, чем у женщин, никогда не принимавших КОК.

Рак может представлять угрозу жизни или привести к летальному исходу.

 

Прочие состояния

Артериальное давление

Хотя у многих женщин, принимающих КОК, отмечается небольшое повышение артериального давления, клинически значимая артериальная гипертензия наблюдается редко. Однако, если у женщины, принимающей КОК, развивается стойкая клинически значимая артериальная гипертензия, врач должен отменить КОК и провести лечение артериальной гипертензии. В ряде случаев после нормализации артериального давления на фоне гипотензивной терапии прием КОК можно возобновить.

Состояния, обострявшиеся во время беременности или предыдущего приема КОК

Есть сообщения, что следующие состояния могут развиваться или обостряться как во время беременности, так и при приеме КОК, однако доказательства связи с приемом КОК неубедительны:

-         желтуха и/или зуд, вызванные холестазом

-         образование камней в желчном пузыре

-         порфирия

-         системная красная волчанка

-         гемолитико-уремический синдром

-         хорея Сиденгама

-         герпес беременных

-         потеря слуха вследствие отосклероза

Эстрогены могут спровоцировать или усугубить симптомы ангионевротического отека у женщин с наследственным ангионевротическим отеком.

Острые или хронические нарушения функции печени могут потребовать перерыва в приеме КОК до тех пор, пока показатели функции печени не вернутся к норме. Рецидив холестатической желтухи, которая впервые возникла во время беременности или предыдущего применения половых гормонов, требует прекращения приема КОК.

 

Увеличение активности АЛТ

В рамках клинических исследований с участием пациенток, которые получали лечение лекарственными средствами, содержащими омбитасвир/паритапревир/ритонавир и дасабувир, в комбинации с рибавирином или без него по поводу вирусного гепатита С (ВГС) повышение активности аланинаминотрансферазы (АЛТ) более чем в 5 раз выше верхней границы нормы (ВГН) значительно чаще наблюдалось у женщин, которые принимали препараты, содержащие этинилэстрадиол (например, комбинированные гормональные контрацептивы). Поскольку норэтистерон частично метаболизируется до этинилэстрадиола, это предостережение относится и к женщинам, принимающим норэтистерон.

Во время беременности или лактации

Прием препарата Норколут во время беременности противопоказан.

Норколут может проникать в грудное молоко, поэтому его приема в период грудного вскармливания следует избегать.

Особенности влияния препарата на способность управлять транспортным средством или потенциально опасными механизмами

Норэтистерон не оказывает влияния на способность управлять транспортными средствами и механизмами.

 

Рекомендации по примене