Фраксипарин 3800 МЕ/0,4 мл №10 р-р д/ин.шпр.

Инструкция по медицинскому применению

лекарственного средства

Фраксипарин

Торговое название

Фраксипарин

Международное непатентованное название

Надропарин кальция

Лекарственная форма

Раствор для инъекций, 3800 МЕ анти-Ха/0,4 мл № 10

Состав

1 шприц содержит

активное вещество – надропарин кальций 3800 МЕ анти-Ха,

вспомогательные вещества: раствор гидроксида кальция или кислота хлороводородная разбавленная до рН 5-7,5, вода для инъекций до 0,4 мл.

Описание

Прозрачный или слегка опалесцирующий, бесцветный или слегка желтоватый, или слегка коричневатый,  или слегка темновато-желтоватый  раствор.

Фармакотерапевтическая группа

Антикоагулянты. Антикоагулянты прямые (гепарин и его производные). Надропарин.

Код АТX B01AB06

Фармакологические свойства

Фармакокинетика

Фармакокинетические свойства надропарина основываются на биологической активности, то есть на изменении анти-Ха факторной активности.

Максимальный уровень анти-Ха активности (Cmax) достигается через 3-4 часа после подкожного введения 2 раза в сутки, при применении Фраксипарина 1 раз в сутки – через 4-6 часов. Биодоступность практически полная (около 88 %).

После внутривенного введения максимальный уровень анти-Ха активности в плазме достигается за 10 минут, а период полувыведения составляет около 2 часов. Метаболизм происходит, в основном, в печени (десульфатирование, деполимеризация). Выводится преимущественно почками.

Анти-Ха активность сохраняется в течение 18 часов после введения препарата.

Особые группы пациентов

Пожилые

В связи с возможным снижением функции почек, у пожилых пациентов выведение надропарина замедляется. Перед назначением препарата необходимо оценить функцию почек и откорректировать назначаемую дозу соответственно.

Пациенты с нарушением функции почек

В клинических исследованиях фармакокинетики надропарина у пациентов с различной степенью почечной недостаточности была выявлена корреляция между клиренсом надропарина и клиренсом креатинина. У пациентов со средней степенью почечной недостаточности (клиренс креатинина 36-43 мл/мин) показатели AUC и Т1\2 увеличивались на 52 и 39 % соответственно со снижением плазменного клиренса надропарина на 63 %. У пациентов с тяжелой степенью почеченой недостаточности (клиренс креатинина 10-20 мл/мин) показатели AUC и Т1/2 увеличивались на 95 и 112 % соответственно со снижением плазменного клиренса надропарина на 50 %. У пациентов с клиренсом креатинина 3-6 мл/мин или находящихся на гемодиализе, показатели AUC и Т1/2 увеличивались на 62 и 65 % соответственно со снижением плазменного клиренса надропарина на 67 %.

Фармакодинамика

Активным веществом препарата является надропарин кальций – низкомолекулярный гепарин, полученный путем деполимеризации стандартного гепарина в специальных условиях. Он представляет собой глюкозаминогликан со средней молекулярной массой примерно 4300 дальтон. Фраксипарин проявляет высокое сходство с антитромбином протеина плазмы. Это приводит к ускоренному подавлению фактора Ха, который стимулирует высокий антитромбический потенциал Фраксипарина.

Другие механизмы усиления антитромбической активности включают в себя стимулирование ингибитора тканевого фактора, активацию фибринолиза путем прямого высвобождения тканевого плазмогенного активатора из эндотелиальных клеток и модификацию гемореологических параметров (уменьшение вязкости крови и повышение количества тромбоцитов, переменчивости мембраны гранулоцитов).

Препарат характеризуется более выраженной анти-Ха-факторной активностью по сравнению с анти-IIa-факторной активностью. Отношения между двумя активностями для Фраксипарина находятся в пределах 2.5-4. Он обладает как немедленным, так и пролонгированным антитромбическим действием.

По сравнению с нефракционными гепаринами, Фраксипарин оказывает меньшее воздействие на функцию и агрегацию тромбоцитов и незначительное действие на общий гемостаз.

Показания к применению

- профилактика тромбоэмболических осложнений (связанных с общей или ортопедической хирургией, у нехирургических больных – при острой дыхательной недостаточности, респираторной инфекции и/или острой сердечной недостаточности в условиях отделения интенсивной терапии)

- профилактика свертывания крови во время гемодиализа

- лечение тромбоэмболий

- лечение нестабильной стенокардии и инфаркта миокарда без зубца Q

Способ применения и дозы

Инструкция по введению препарата

Для подкожного введения (кроме случая гемодиализа). Не применять внутримышечно. Эта форма выпуска подходит для применения у взрослых.

1мл ФРАКСИПАРИНА эквивалентен приблизительно 9500 анти-Ха МЕ надропарина.

1.  Вымойте руки с мылом и высушите их полотенцем.

Сядьте или лягте в удобное положение. Фраксипарин вводят подкожно в область живота на 1,5-2 см ниже пупка. Выберете левую или правую область, как показано на рисунке. В качестве альтернативы препарат может вводиться в бедро.

2.  Протрите предполагаемое место введения спиртовым тампоном.

3.  Снимите с иглы защитный колпачок. Если количество раствора в шприце превышает дозу, рекомендованную Вашим врачом, удалите избыточное количество. Осторожно нажмите на поршень шприца, доведя количество раствора до уровня, рекомендованного Вашим доктором. Избегайте соприкосновений иглы с другими поверхностями до момента введения. Небольшое количество пузырьков в растворе является нормальным, нет необходимости их удалять.

4.  Осторожно захватите кожу в складку между большим и указательным пальцами.

5.  Иглу следует вводить перпендикулярно, а не под углом, в защемленную складку кожи, которую следует держать между большим и указательным пальцами в течение всего периода введения.

6.  Введите все количество раствора, которое находится в шприце.

Удалите иглу из места введения. Место введения инъекции не следует тереть.

7.  В целях безопасности наденьте защитный колпачок на иглу после проведения инъекции. Уничтожьте использованный шприц в соответствии с рекомендациями Вашего врача.

Фраксипарин не должен применяться в виде взаимозаменяемого препарата с другими низкомолекулярными гепаринами в течение курса терапии.

В течение всего лечения необходимо проводить мониторинг количества тромбоцитов.

Профилактика венозных тромбоэмболических осложнений при хирургических вмешательствах

Эти рекомендации обычно применимы во время хирургических вмешательств, выполняемых под общей анестезией.

В случае спинномозговой и  эпидуральной анестезии необходимо оценить преимущества предоперационной инъекции по отношению к теоретическому повышенному риску интраспинальной гематомы (см. раздел "Особые предупреждения и особые предостережения по применению").

Частота применения

1 инъекция в сутки.

Вводимая доза: зависит от индивидуального риска у каждого пациента, ассоциированного с видом хирургического вмешательства.

Ситуации с умеренным тромбогенным риском

При хирургических операциях, представляющих умеренный тромбогенный риск, а также у больных без повышенного риска тромбоэмболии, эффективная профилактика тромбоэмболической болезни достигается введением дозы инъекции 2850 анти-Xa МЕ в сутки (0.3 мл).

Исследовавшийся режим лечения включал в себя начальную инъекцию за 2 часа до операции.

Ситуации с повышенным тромбогенным риском

Операции на бедре или колене

Дозу надропарина корректируют в зависимости от массы тела пациента с применением инъекции один раз в сутки следующим образом:

-38 анти-Xa МЕ/кг

перед операцией: т.е. за 12 часов до операции;

после операции: через 12 часов после завершения операции, а затем – один раз в сутки до 3-х дней после операции включительно.

-57 анти-Xa МЕ/кг в течении 4-х  дней после операции.

Общие инструкции по дозированию в соответствии с массой тела пациента следующие:

Прочие ситуации

В случаях повышенного тромбоэмболического риска, связанного с типом операции (особенно при онкологических операциях) и/или с индивидуальными особенностями пациента (особенно при тромбоэмболической болезни в анамнезе), достаточно бывает дозы 2850 МЕ (0.3 мл) надропарина.

Продолжительность лечения

Лечение НМГ, в комбинации с техникой традиционной эластичной компрессии нижних конечностей, должно продолжаться до полного восстановления двигательной функции пациента:

- В общей хирургии лечение НМГ должно продолжаться менее 10 дней, при отсутствии особого риска венозной тромбоэмболии, связанного с индивидуальными характеристиками пациента (см. раздел "Особые предупреждения и особые предостережения по применению": мониторинг количества тромбоцитов);

- Если риск венозных тромбоэмболических осложнений присутствует по истечении рекомендованного срока лечения, необходимо продолжить профилактическое лечение, прежде всего с помощью пероральных антикоагулянтов.

Однако клиническая польза от длительного лечения низкомолекулярными гепаринами или витамином К к настоящему времени не оценена.

Профилактика свертывания крови в системе экстракорпорального кровообращения/гемодиализа

ВНУТРИСОСУДИСТОЕ ВВЕДЕНИЕ (в артериальный шунт петли диализа).

У пациентов, получающих регулярные сеансы гемодиализа, профилактика коагуляции в экстракорпоральной петле очистки достигается путем введения начальной дозы 65 МЕ/кг в артериальную линию петли диализа в начале сеанса

Эта доза, применяемая как однократное внутрисосудистое болюсное введение, подходит только для сеансов диализа, продолжающихся не более 4 часов, и впоследствии доза может быть скорректирована в зависимости от индивидуальной реакции пациента, которая изменяется в значительной степени как у отдельного пациента, так и у различных пациентов.

Общие инструкции по дозированию в соответствии с массой тела пациента следующие:

Затем дозу следует корректировать в соответствии с индивидуальными потребностями пациента и техническими условиями диализа. У пациентов с повышенным риском кровотечения сеансы диализа могут проводиться с использованием только половинной дозы препарата.

Лечение тромбоза глубоких вен (ТГВ)

Любое подозрение на ТГВ должно сразу же быть подтверждено результатами соответствующих анализов и обследований.

Частота применения

2 инъекции в сутки (т.е. каждые 12 часов).

Вводимая доза

Доза одной инъекции составляет 85 анти-Xa МЕ/кг.

Дозировка НМГ не изучалась в зависимости от массы тела пациентов с массой тела свыше 100 кг или ниже 40 кг. У пациентов с массой тела более 100 кг, эффективность НМГ может быть снижена, или, с другой стороны у пациентов с массой тела менее 40 кг, риск кровотечений может повышаться. В таких случаях требуется специальный клинический мониторинг.

Общие инструкции по дозированию в соответствии с массой тела пациента – 0.1 мл/10  кг каждые 12 часов, и они представлены в следующей таблице:

Объем корректируют соответствующим движением поршня, удерживая шприц в вертикальном положении.

Продолжительность лечения ТГВ

Лечение НМГ следует быстро заменить пероральными антикоагулянтами, за исключением тех случаев, когда они противопоказаны. Продолжительность лечения НМГ не должна превышать 10 дней, включая период перехода на антагонисты витамина К (АВК), за исключением тех случаев, когда возникают трудности стабилизации МНО (см. раздел "Особые предупреждения и особые предостережения по применению": мониторинг количества тромбоцитов). Таким образом, лечение пероральными антикоагулянтами должно быть начато как можно раньше.

Лечение нестабильной стенокардии / ОИМ без зубца Q

Надропарин применяют в виде двух подкожных инъекций в сутки (с интервалом 12 ч), каждая в дозе 86 анти-Xa МЕ/кг, в комбинации с аспирином (рекомендованные дозы: 75–325 мг перорально после минимальной ударной дозы 160 мг в начале).

Начальную дозу следует вводить в виде в/в болюсной инъекции, а затем – в виде п/к в дозе 86 анти-Xa МЕ/кг.

Рекомендуемая продолжительность лечения составляет около 6 дней до стабилизации состояния пациента в дозах, скорректированных в соответствии с массой тела пациента таким образом, как показано далее:

Если потребуется тромболитическая терапия, то, при отсутствии клинических данных по одновременному применению надропарина и тромболитических средств, рекомендуется остановить лечение надропарином и продолжить лечение пациента обычным подходящим образом.

Побочные действия

Частоты нежелательных эффектов (от очень частых до очень редких) определялись на основании данных, полученных во многочисленных проведенных клинических испытаниях. В других случаях, частоты нежелательных эффектов (такие как, эффекты с частотой <1/10000) определялись на основании данных постмаркетингового опыта применения, и они в большей степени отражают частоты сообщения о таких эффектах, чем фактические частоты их появления.

Расстройства со стороны кровеносной и лимфатической системы

Очень часто ( ≥ 1/10)

- кровотечения, которые могут появляться в различных местах, и которые, в основном, развиваются в присутствии следующего:

۰ Ассоциированные факторы риска: органические поражения с вероятностью появления кровотечений, определенные комбинации лекарственных средств (см. раздел "Противопоказания" и раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие формы взаимодействия"), возраст, почечная недостаточность, низкая масса тела.

۰ Несоблюдение режима лечения, включая продолжительность лечения и корректировку доз в соответствии с массой тела (см. раздел "Особые предупреждения и особые предостережения по применению" – пункт "Риск кровотечений").

Редко (≥ 1/10000 до ˂1/1000)

 - интраспинальные гематомы, которые могут появляться при применении НМГ во время спинномозговой анестезии, эпидуральной анестезии или аналгезии.

 Очень редко (˂1/10000)

- Тромбоцитопения (см. раздел "Особые предупреждения и особые предостережения по применению"). Существуют два ее типа:

 ۰наиболее частый – тип I: обычно умеренная по своей тяжести (> 100 000/мм3), появляется на ранней стадии (до 5 дня) и не требует приостановления лечения,

۰ изредка сообщалось о тяжелой иммуноаллергической тромбоцитопении (ГИТ) типа II, иногда осложненной венозным или артериальным тромбозом. Частота ее появления еще надлежащим образом не оценена (см. раздел "Особые предупреждения и особые предостережения по применению").

-  Асимптоматическое и обратимое повышение уровня тромбоцитов.

 эозинофилия – единичные случаи, или ассоциированная с кожными эффектами; обратима после приостановления лечения.

Расстройства со стороны иммунной системы

Очень редко (˂1/10000)

 - немедленные реакции повышенной чувствительности (включая кожные реакции, ангионевротический отек, бронхоспазм и даже анафилактический шок), при которых, в некоторых случаях, может потребоваться прекратить лечение.

Расстройства со стороны обмена веществ и алиментарные расстройства

Очень редко (˂1/10000)

 - обратимая гиперкалиемия вследствие гепарин-индуцированной супрессии альдостерона, в частности, у пациентов из группы риска (см. раздел "Особые предупреждения и особые предостережения по применению").

Гепатобилиарные расстройства

 Часто ( ≥ 1/100 до˂1/10)

- временные повышения печеночных трансаминаз.

Скелетно-мышечные и системные расстройства

- остеопороз, (появлялся при применении нефракционированных гепаринов при продолжительном лечении).

Расстройства в месте применения препарата

Очень часто ( ≥ 1/10)

 - гематомы в месте введения препарата. (Они становятся более тяжелыми при несоблюдении правильной техники введения препарата или при использовании ненадлежащих инъекционных материалов. Могут появляться плотные узелки, которые исчезают в течение нескольких дней и являются отражением воспалительного процесса, и при их появлении нет необходимости приостанавливать лечение.)

Часто ( ≥ 1/100 до˂1/10)

- реакции в месте введения препарата (включая воспаление, зуд, эритему).

Реже сообщалось о реакциях повышенной чувствительности типа IV или замедленного типа, которые проявлялись в виде контактной экземы.

Очень редко (˂1/10000)

 -кальциноз в месте введения препарата, в основном, у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью.

 - некроз кожи в месте введения препарата.

Этим реакциям могут предшествовать пурпура или болезненные инфильтрационные эритематозные бляшки. В таких случаях, лечение необходимо немедленно приостановить.

Сообщения о подозреваемых нежелательных реакциях

Важным является сообщение о подозреваемых нежелательных реакциях в период после регистрации лекарственного средства. Это позволяет вести непрерывный мониторинг баланса пользы/риска лекарственного средства. Медицинских работников просят сообщать о любых подозреваемых нежелательных реакциях.

Противопоказания

Независимо от дозы (при терапевтическом или профилактическом применении), НЕЛЬЗЯ применять этот препарат в следующих случаях:

- повышенная чувствительность к надропарину или вспомогательным веществам

- серьезная гепарин-индуцированная тромбоцитопения (ГИТ) типа II, вызванная препаратами нефракционированного гепарина (НФГ) или НМГ в анамнезе (несмотря на то, что концентрацию различных препаратов НМГ выражают в международных единицах активности анти-Ха, их эффективность не ограничивается активностью анти-Ха. Замена дозировочного режима одного НМГ другим НМГ или другим синтетическим полисахаридом опасна и недопустима, т.к. каждый режим был проверен специальными клиническими испытаниями. Поэтому необходима особая осторожность и соблюдение конкретных инструкций по применению для каждого лекарственного препарата.)

При применении в терапевтических дозах, НЕЛЬЗЯ применять этот препарат в следующих случаях:

- внутричерепное кровоизлияние;

- при отсутствии соответствующих данных, тяжелая почечная недостаточность (определяемая как клиренс креатинина около 30 мл/мин. в соответствии с уравнением Кокрофта (Cockroft)), за исключением применения во время гемодиализа. В случаях тяжелой почечной недостаточности применяют нефракционированный гепарин. Необходимо использовать последнее значение массы тела пациента для вычисления клиренса креатинина по формуле Кокрофта;

- более того, никогда нельзя применять эпидуральную или спинномозговую анестезию у пациентов, проходящих терапию НМГ.

При применении в терапевтических дозах, ОБЫЧНО НЕ РЕКОМЕНДУЕТСЯ применять этот препарат в следующих случаях:

- острые фазы обширного ишемического инсульта с
потерей сознания или без нее. Если инсульт эмболического происхождения, то необходимо подождать 72 часа перед применением препарата. Однако, к настоящему моменту времени, не установлены признаки эффективности терапевтических доз НМГ независимо от причины, степени (обширности) и клинической тяжести ишемического инсульта;

- острый инфекционный эндокардит (за исключением некоторых эмболигенных болезней сердца);

- легкая или умеренная почечная недостаточность (клиренс креатинина > 30 и <60 мл/мин.).

Более того, у всех пациентов независимо от их возраста терапевтические дозы этого препарата ОБЫЧНО НЕ РЕКОМЕНДУЕТСЯ применять в комбинации со следующим препаратами:

1.    Ацетилсалициловая кислота (аспирин) в аналгезирующих, жаропонижающих и противовоспалительных дозах;

2.   НСПВС (нестероидные противовоспалительные средства) (системное применение);

3.   Декстран 40 (парентеральное применение).

При применении в профилактических дозах, ОБЫЧНО НЕ РЕКОМЕНДУЕТСЯ применять этот препарат в следующих случаях:

-тяжелая почечная недостаточность (клиренс креатинина около 30 мл/мин. в соответствии с уравнением Кокрофта) – см. раздел "Особые предупреждения и особые предостережения по применению"),

-в первые 24 часа после кровоизлияния в мозг.

Более того, профилактические дозы этого препарата ОБЫЧНО НЕ РЕКОМЕНДУЕТСЯ применять у пожилых пациентов возрастом старше 65 лет в комбинации со следующим препаратами:

1.       Аспирин в аналгезирующих, жаропонижающих и противовоспалительных дозах;

2.       НСПВС (системное применение);

3.       Декстран 40 (парентеральное применение).

Лекарственные взаимодействия

Некоторые классы лекарственных средств или отдельные лекарственные средства могут вызывать гиперкалиемию – это: соли калия, калийсберегающие диуретики, ингибиторы превращения ферментов, блокаторы рецепторов ангиотензина II, нестероидные противовоспалительные средства, гепарины (низкомолекулярные или нефракционированные), циклоспорин и такролимус, триметоприм.

Развитие гиперкалиемии может зависеть от присутствия ассоциированных факторов риска.

Риск развития гиперкалиемии повышается при комбинации вышеупомянутых средств с Фраксипарином.

У пациентов возрастом 65 лет, получающих терапевтические дозы НМГ, и у пожилых пациентов (возрастом > 65 лет) независимо от дозы НМГ

Не рекомендуемые комбинации

Аспирин в анальгезирующих, жаропонижающих и противовоспалительных дозах (и с экстраполяцией на другие салицилаты)

Повышенный риск кровотечений (ингибирование функции тромбоцитов и повреждение слизистой оболочки желудка и двенадцатиперстно кишки под действием салицилатов).

Применение несалицилатных жаропонижающих аналгезирующих средств (парацетамолового типа).

При лечении нестабильной стенокардии и инфаркта миокарда без зубца Q, надропарин следует применять в комбинации с аспирином в дозах не выше 325 мг в сутки (см. раздел “Дозирование и способ применения”).

НСПВС (системное применение)

Повышенный риск кровотечений (ингибирование функции тромбоцитов и повреждение слизистой оболочки желудка и двенадцатиперстно кишки под действием нестероидных противовоспалительных средств).

Если нельзя избежать применения этой комбинации, то необходимо вести внимательный клинический мониторинг.

Декстран 40 (парентеральное применение)

Повышенный риск кровотечений (ингибирование функции тромбоцитов под действием декстрана 40).

Комбинации, при применении которых требуется соблюдать меры предосторожности

Пероральные антикоагулянты

Усиление антикоагулянтного действия.

При переходе с гепарина на пероральные антикоагулянты необходимо усилить клинический мониторинг.

Комбинации, которые необходимо применять с осторожностью

Антитромбоцитарные средства (отличные от аспирина в аналгезирующих, жаропонижающих и противовоспалительных дозах; НСПВС): абциксимаб, аспирин в антитромбоцитарных дозах при кардиологических и неврологических показаниях, берапрост, клопидогрел, эптифибатид, илопрост, тиклопидин, тирофибан.

Повышенный риск кровотечений.

У пациентов возрастом младше 65 лет, получающих профилактические дозы НМГ

Комбинации, которые необходимо применять с осторожностью

Совместное применение с препаратами, которые на различных уровнях влияют на гемостаз, повышает риск кровотечений. Поэтому, независимо от возраста пациента, комбинации профилактических доз НМГ с пероральными антикоагулянтами, антитромбоцитарными средствам (абциксимаб, НСПВС, аспирин независимо от дозы, клопидогрел, эптифибатид, илопрост, тиклопидин, тирофибан) и тромболитическими средствами необходимо применять при клиническом и, возможно, биологическом мониторинге.

Особые указания

Несмотря на то что концентрацию различных препаратов НМГ выражают в международных единицах активности анти-Ха, их эффективность не ограничивается активностью анти-Ха. Замена дозировочного режима одного НМГ другим НМГ или другим синтетическим полисахаридом опасна и недопустима, т.к. каждый режим был проверен специальными клиническими испытаниями. Поэтому необходима особая осторожность и соблюдение конкретных инструкций по применению для каждого лекарственного препарата.

Риск кровотечений

Очень важно соблюдать рекомендованные терапевтические режимы (дозировки и продолжительность лечения). В противоположном случае могут возникать кровотечения, особенно у пациентов групп риска (пожилые люди, пациенты, страдающие почечной недостаточностью).

Серьезные кровотечения, в частности, наблюдались:

–       у пожилых пациентов, в особенности в связи с ослаблением функции почек, связанной с возрастом;

–       при почечной недостаточности;

–       у пациентов с массой тела менее 40 кг;

–       в случае продолжительности лечения, превышающей рекомендованную среднюю продолжительность, т.е. 10 дней; <