Фуцис 150 мг №1 табл.

Инструкция по медицинскому применению

лекарственного препарата (Листок-вкладыш)

Торговое наименование

ФУЦИС®

Международное непатентованное название

Флуконазол

Лекарственная форма, дозировка 

Таблетки 50 мг, 100 мг, 150 мг, 200 мг

Фармакотерапевтическая группа

Противоинфекционные препараты для системного использования. Противогрибковые препараты для системного применения. Триазола производные. Флуконазол.

Код АТХ J02AC01

Показания к применению

ФУЦИС® показан при следующих грибковых инфекциях:

ФУЦИС® показан для лечения таких заболеваний у взрослых, как:

- криптококкового менингита

- кокцидиоидомикоза

- инвазивного кандидоза

- кандидоза слизистых оболочек (включая орофарингеальный кандидоз,   

  кандидоз пищевода, кандидурию, хронический кожно-слизистый кандидоз)

- хронического атрофического кандидоза полости рта (возникающего при

  ношении  зубных   протезов), если гигиены полости рта или местного лечения   недостаточно

- острого или рецидивирующего вагинального кандидоза (при неприемлемости   применения местной терапии)

- кандидозного баланита (при неприемлемости применения местной терапии)

- дерматомикоза, включая микозы стоп, туловища, паховой области; а также  разноцветного (отрубевидного) лишая  и  кандидоза кожи (в случае  необходимости системной терапии)

- дерматофитии ногтей (онихомикоз) (в случае невозможности применения 

   других средств).

ФУЦИС® показан для профилактики таких заболеваний у взрослых, как:

- криптококкового менингита, у больных с высоким риском возникновения

  рецидивов

- орофарингеального кандидоза или кандидоза пищевода у пациентов

  инфицированных ВИЧ, с высоким риском возникновения рецидивов

- рецидивов вагинального кандидоза (при 4-х и более эпизодах в год)

- кандидозных инфекций у пациентов с длительной нейтропенией (например, у больных с гематологическими злокачественными опухолями, получающими химиотерапию или пациентов после трансплантации гемопоэтических  стволовых клеток).

ФУЦИС® показан для лечения таких заболеваний у детей и подростков возрастом от 7 до 17 лет, как:

-для лечения кандидоза слизистых оболочек (кандидоз ротоглотки, кандидоз пищевода),

-инвазивного кандидоза,

-криптококкового менингита и профилактики кандидозных инфекций у пациентов со сниженным иммунитетом.

ФУЦИС® может быть применен для поддерживающей терапии для предупреждения рецидива криптококкового менингита у детей с высоким риском его развития.

Терапия может быть начата до того, как станут известны результаты посева и других лабораторных исследований; однако, как только эти результаты станут доступны, необходимо соответствующим образом скорректировать противоинфекционную терапию.

Следует учитывать официальные инструкции по правильному использованию противогрибковых средств.

Перечень сведений, необходимых до начала применения

Противопоказания

- гиперчувствительность к флуконазолу, азольным веществам со сходной флуконазолу структурой или к любому из вспомогательных веществ

- одновременный прием терфенадина во время многократного применения флуконазола в дозе 400 мг/сутки и более

- одновременный прием с цизапридом, астемизолом, эритромицином, пимозидом и хинидином, т.к. они увеличивают интервал QT и метаболизируются посредством цитохрома P450 (CYP) 3A4

-        наследственная непереносимость галактозы, дефицит фермента Lapp (ЛАПП)-лактазы, мальабсорбция глюкозы-галактозы

- беременность и период лактации

- детский возраст до 7 лет

Необходимые меры предосторожности при применении

Нарушение показателей функции печени на фоне применения флуконазола; появление сыпи на фоне применения флуконазола у больных с поверхностной грибковой инфекцией и инвазивными/системными грибковыми инфекциями; одновременное применение терфенадина и флуконазола в дозе менее 400 мг/сут; потенциально проаритмические состояния у больных с множественными факторами риска (органические заболевания сердца, нарушения электролитного баланса и способствующая развитию подобных нарушений сопутствующая терапия).

Взаимодействия с другими лекарственными препаратами

Противопоказано сочетанное применение нижеуказанных лекарственных средств

Цизаприд: Сообщалось о развитии побочных реакций со стороны сердца, в

том числе о пароксизмальной желудочковой тахикардии типа пируэт у пациентов, одновременно принимающих флуконазол и цизаприд. Результаты контролируемого исследования продемонстрировали, что одновременное применение 200 мг флуконазола 1 раз в сутки и 20 мг цизаприда 4 раза в сутки приводило к значительному повышению уровня цизаприда в плазме крови и удлинению интервала QT. Одновременное применение флуконазола и цизаприда противопоказано.

Терфенадин: Из-за наличия случаев развития тяжелых сердечных аритмий, вызванных удлинением интервала QT у пациентов, которые применяют азольные противогрибковые лекарственные средства одновременно с терфенадином, проведены исследования взаимодействия этих препаратов. В ходе одного исследования применения флуконазола в дозе 200 мг/сут не выявлено удлинения интервала QT. Данные другого исследования применения флуконазола в дозах 400 и 800 мг/сут продемонстрировали, что прием флуконазола в дозе ≥400 мг/сут значительно повышает уровень терфенадина в плазме крови при одновременном применении этих препаратов. Сочетанное применение флуконазола в дозе ≥400 мг/сут с терфенадином противопоказано. При применении флуконазола в дозе <400 мг/сут одновременно с терфенадином следует проводить тщательный мониторинг состояния пациента.

Астемизол: Сочетанное применение флуконазола и астемизола может снизить клиренс астемизола. Вызванное этим повышение концентрации астемизола в плазме крови может привести к удлинению интервала QT и в редких случаях — к пароксизмальной желудочковой тахикардии типа пируэт. Одновременное применение флуконазола и астемизола противопоказано.

Пимозид: Сочетанное применение флуконазола и пимозида может приводить к угнетению метаболизма пимозида, хотя соответствующих исследований in vitro и in vivo не проводили. Повышение концентрации пимозида в плазме крови может вызывать удлинение интервала QT и в редких случаях приводить к развитию пароксизмальной желудочковой тахикардии типа пируэт. Одновременное применение флуконазола и пимозида противопоказано.

Хинидин: Сочетанное применение флуконазола и хинидина может приводить к угнетению метаболизма хинидина, хотя соответствующих исследований in vitro и in vivo не проводили. Повышение концентрации хинидина в плазме крови может вызывать удлинение интервала QT и в редких случаях приводить к развитию пароксизмальной желудочковой тахикардии типа пируэт. Одновременное применение флуконазола и хинидина противопоказано.

Эритромицин: Одновременное применение флуконазола и эритромицина потенциально может приводить к повышению риска развития кардиотоксичности (удлинение интервала QT, пароксизмальная желудочковая тахикардия типа пируэт) и, как следствие, — к внезапной сердечной смерти. Одновременное применение флуконазола и эритромицина противопоказано.

Не рекомендуется одновременное применение флуконазола и нижеуказанных лекарственных средств

Галофантрин: Флуконазол может вызвать повышение концентрации галофантрина в плазме крови за счет угнетения CYP3A4. Одновременное применение флуконазола и галофантрина потенциально может приводить к повышению риска развития кардиотоксичности (удлинение интервала QT, пароксизмальная желудочковая тахикардия типа пируэт) и, как следствие, — к внезапной сердечной смерти. Следует избегать применения комбинации данных лекарственных        средств.
Амиодарон: Одновременное применение флуконазола и амиодарона может сопровождаться удлинением QT интервала. Следует соблюдать осторожность при сочетании обоих препаратов, особенно с флуконазолом в высоких дозах (800 мг).

Сочетанное применение флуконазола и нижеуказанных лекарственных средств требует осторожности и коррекции дозы

Влияние других лекарственных средств на флуконазол

Рифампицин: Одновременное применение флуконазола и рифампицина приводило к уменьшению AUC на 25% и сокращению периода полувыведения флуконазола на 20%. Поэтому для пациентов, принимающих рифампицин, следует рассмотреть целесообразность повышения дозы флуконазола.

Исследования взаимодействия показали, что одновременный прием флуконазола с пищей, циметидином, антацидами или последующее облучение всего тела для пересадки костного мозга не имеет клинически значимого влияния на абсорбцию флуконазола при его пероральном применении.

Гидрохлоротиазид: Исследование  фармакокинетического взаимодействия выявило, что одновременное применение многократных доз гидрохлортиазида у здоровых добровольцев, получающих флуконазол, привело к повышению концентраций последнего в плазме крови на 40%. Эффект такого действия не должен обуславливать необходимость изменения режима дозирования флуконазола у субъектов, принимающих одновременно диуретики.

Влияние флуконазола на другие лекарственные средства

Флуконазол является мощным ингибитором изофермента 2C9 CYP3A4 цитохрома P450 (CYP). Также флуконазол является ингибитором изофермента CYP2C19. Кроме отмеченных/документально подтвержденных взаимодействий, описанных ниже, при одновременном применении с флуконазолом существует риск повышения в плазме крови концентраций других соединений, которые метаболизируются CYP2C9, CYP2C19 и CYP3A4. Поэтому применять такие комбинации препаратов следует с осторожностью; при этом необходимо тщательно наблюдать за состоянием пациентов. Угнетающее действие флуконазола на ферменты сохраняется в течение 4–5 сут после отмены применения флуконазола в связи с его длительным периодом полувыведения.

Альфентанил: При одновременном применении флуконазола в дозе 400 мг и альфентанила в дозе 20 мкг/кг внутривенно у здоровых добровольцев отмечали двукратное увеличение AUC10, возможно, из-за ингибирования CYP3A4.

Может быть необходима коррекция дозы альфентанила.

Амитриптилин, нортриптилин: Флуконазол усиливает действие амитриптилина и нортриптилина. Рекомендуется определять концентрации 5-нортриптилина и/или S-амитриптилина в начале комбинированной терапии и через 1 неделю лечения. При необходимости следует откорректировать дозу амитриптилина/нортриптилина.

Амфотерицин В: Одновременное применение флуконазола и амфотерицина В у инфицированных мышей с нормальным и сниженным иммунитетом привело к таким результатам: небольшой аддитивный противогрибковый эффект при системной инфекции C. albicans, отсутствие взаимодействия при внутричерепной инфекции Cryptococcus neoformans и антагонизм двух препаратов при системной инфекции Aspergillus fumigatus.  Клиническое значение результатов, полученных в ходе этих исследований, неизвестно.

Антикоагулянты: Постмаркетинговый опыт применения показал, что, как и при применении других азольных противогрибковых средств, при одновременном приеме флуконазола и варфарина сообщалось о развитии кровотечений (гематомы, носовое кровотечение, желудочно-кишечные кровотечения, гематурия и мелена) в сочетании с увеличением протромбинового времени. При одновременном применении флуконазола и варфарина отмечали двукратное увеличение протромбинового времени, вероятно, вследствие угнетения метаболизма варфарина посредством CYP2С9. Следует тщательно контролировать протромбиновое время у пациентов, одновременно принимающих антикоагулянты кумаринового ряда или индандионовые антикоагулянты с флуконазолом. Может потребоваться коррекция дозы антикоагулянта.

Бензодиазепины (короткого действия), например мидазолам, триазолам: Назначение флуконазола после перорального применения мидазолама приводило к значительному повышению концентрации мидазолама и к усилению психомоторных эффектов. Одновременное применение флуконазола в дозе 200 мг и мидазолама в дозе 7,5 мг перорально приводило к увеличению AUC и периода полувыведения в 3,7 и 2,2 раза соответственно. Применение флуконазола в дозе 200 мг/сут и 0,25 мг триазолама перорально приводило к увеличению AUC триазолама и периода полувыведения в 4,4 и 2,3 раза соответственно. При одновременном применении флуконазола и триазолама отмечали потенцирование и пролонгацию эффектов триазолама.
Если пациенту, который проходит курс лечения флуконазолом, необходимо одновременно назначить терапию бензодиазепинами, дозу последних следует снизить и тщательно наблюдать за состоянием пациента.

Карбамазепин: Флуконазол угнетает метаболизм карбамазепина и вызывает повышение уровня карбамазепина в сыворотке крови на 30%. Существует риск развития проявлений токсичности со стороны карбамазепина. Может быть необходима коррекция дозы карбамазепина в зависимости от уровня его концентрации и действия препарата.

Блокаторы кальциевых каналов: Некоторые антагонисты кальция (нифедипин, исрадипин, амлодипин, верапамил и фелодипин) метаболизируются ферментом CYP3A4. Флуконазол потенциально может повышать системную экспозицию блокаторов кальциевых каналов. Рекомендуется тщательный мониторинг развития побочных реакций.

Целекоксиб: При одновременном применении флуконазола (200 мг/сут) и целекоксиба (200 мг) Cmax и AUC целекоксиба увеличивались на 68% и 134% соответственно. При одновременном применении целекоксиба и флуконазола может потребоваться снижение дозы целекоксиба вдвое.

Циклофосфамид: Одновременное применение циклофосфамида и флуконазола приводит к повышению уровня билирубина и креатинина в плазме крови. Эти препараты можно применять одновременно, учитывая риск повышения концентрации билирубина и креатинина в плазме крови.

Фентанил: Сообщалось об одном летальном случае вследствие интоксикации фентанилом из-за возможного взаимодействия фентанила и флуконазола. К тому же, в исследовании с участием здоровых добровольцев продемонстрировано, что флуконазол значительно замедлял элиминацию фентанила. Повышение концентрации фентанила может привести к угнетению дыхания. Состояние пациента следует тщательно контролировать ввиду потенциального риска развития дыхательной недостаточности. Может потребоваться коррекция дозы фентанила.

Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы: Одновременное применение флуконазола и ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, которые метаболизируются CYP3A4 (аторвастатин и симвастатин), или ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, которые метаболизируются CYP2C9 (флувастатин), повышает риск развития миопатии и рабдомиолиза. При необходимости одновременного применения этих препаратов следует тщательно наблюдать пациента относительно возникновения симптомов миопатии и рабдомиолиза и проводить мониторинг уровня креатинкиназы. В случае повышения уровня креатинкиазы, а также при диагностировании или подозрении на миопатию/рабдомиолиз применение ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы следует прекратить.

Ибрутиниб: умеренные ингибиторы CYP3A4, такие как флуконазол, увеличивают концентрации ибрутиниба в плазме и могут повышать риск токсичности. Если применения препаратов в комбинации не удается избежать, необходимо на период применения ингибитора уменьшить дозу ибрутиниба до 280 мг один раз в сутки (2 капсулы) и обеспечить тщательный клинический мониторинг.

Ивакафтор: при одновременном применении с ивакафтором, регулятором трансмембранной проводимости при муковисцидозе, увеличивалась концентрация ивафактора в 3 раза и гидроксиметил  ивакафтора (М1) в 1,9 раз. Снижение дозы ивакафтора до 150 мг/сут рекомендуется пациентам, одновременно принимающим умеренные ингибиторы изофермента CYP3A, такие как флуконазол и эритромицин.

Олапариб: умеренные ингибиторы CYP3A4, такие как флуконазол, увеличивают концентрации олапариба в плазме. Одновременное использование не рекомендуется. Если применения препаратов в комбинации не удается избежать, необходимо уменьшить дозу олапариба до 200 мг два раза в сутки.

Иммуносупрессоры (например, циклоспорин, эверолимус, сиролимус и такролимус):

Циклоспорин: Флуконазол значительно повышает концентрацию и AUC циклоспорина. При одновременном применении флуконазола в дозе 200 мг/сут и циклоспорина в дозе 2,7 мг/кг/сут регистрировали увеличение AUC циклоспорина в 1,8 раза. Эти препараты можно применять одновременно при условии снижения дозы циклоспорина в зависимости от его концентрации.
Эверолимус: Хотя исследований in vitro и in vivo не проводили, флуконазол может повышать концентрацию эверолимуса в плазме крови через угнетение CYP3А4.

Сиролимус: Флуконазол повышает концентрацию сиролимуса в плазме крови, вероятно, путем угнетения метаболизма сиролимуса ферментом CYP3A4 и P-гликопротеином. Эти препараты можно применять одновременно при условии коррекции дозы сиролимуса в зависимости от уровня концентрации и эффектов препарата.

Такролимус: Флуконазол может повышать концентрацию такролимуса в плазме крови в 5 раз при его пероральном применении посредством угнетения метаболизма такролимуса ферментом CYP3A4 в кишечнике. При в/в применении такролимуса не отмечено значительных изменений фармакокинетики. Повышенный уровень такролимуса ассоциируется с нефротоксичностью. Дозу такролимуса для перорального применения следует снижать в зависимости от концентрации такролимуса.

Лозартан: Флуконазол угнетает метаболизм лозартана до его активного метаболита (E3174), что в основном обусловливает антагонизм к рецепторам ангиотензина II при применении лозартана. Рекомендуется осуществлять постоянный мониторинг АД у пациентов.

Метадон: Флуконазол может повышать концентрацию метадона в плазме крови. Может быть необходима коррекция дозы метадона.

Нестероидные противовоспалительные препараты: При одновременном применении с флуконазолом Cmax и AUC флурбипрофена повышались на 23 и 81% соответственно по сравнению с аналогичными показателями при применении только флурбипрофена. При одновременном применении флуконазола с рацемическим ибупрофеном (400 мг) Cmax и AUC фармакологически активного изомера S–(+)-ибупрофена повышались на 15 и 82% соответственно по сравнению с аналогичными показателями при применении только рацемического        ибупрофена.
Хотя специальных исследований не проводили, флуконазол потенциально способен повышать системную экспозицию других НПВП, которые метаболизируются CYP2C9 (например, напроксена, лорноксикама, мелоксикама, диклофенака). Рекомендуется осуществлять частый мониторинг побочных реакций и токсических проявлений, связанных с НПВП. Может понадобиться коррекция дозы НПВП.

Фенитоин: Флуконазол угнетает метаболизм фенитоина в печени. Одновременное многократное применение 200 мг флуконазола и 250 мг фенитоина в/в приводит к увеличению AUC24 фенитоина на 75% и Сmin — на 128%. При одновременном применении этих лекарственных средств следует проводить мониторинг концентрации фенитоина в плазме крови для исключения развития токсического действия фенитоина.

Преднизон: Сообщалось о случае, когда у пациента после трансплантации печени на фоне применения преднизона развилась острая недостаточность коры надпочечников после прекращения 3-месячного курса терапии флуконазолом. Прекращение применения флуконазола, вероятно, вызвало повышение активности CYP3A4, что привело к ускорению метаболизма преднизона. Следует тщательно наблюдать пациентов, которые в течение длительного времени сочетанно применяют флуконазол и преднизон, с целью предупреждения развития недостаточности коры надпочечников после отмены флуконазола. 

Рифабутин: Флуконазол повышает концентрацию рифабутина в плазме крови, что приводит к увеличению AUС рифабутина до 80%. При одновременном применении флуконазола и рифабутина сообщалось о случаях развития увеита. При применении такой комбинации лекарственных средств следует учитывать симптомы токсического действия рифабутина.                      

Саквинавир: Флуконазол повышает AUC и Cmax саквинавира примерно на 50% и 55% соответственно путем угнетения метаболизма саквинавира в печени ферментом CYP3A4 и ингибирования P-гликопротеина. Взаимодействия с саквинавиром/ритонавиром не исследовали, поэтому они могут быть более выраженными. Может быть необходима коррекция дозы саквинавира.                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                           

Производные сульфонилмочевины: При одновременном применении флуконазол пролонгирует период полувыведения пероральных производных сульфонилмочевины (хлорпропамид, глибенкламид, глипизид и толбутамид) из сыворотки при их применении у здоровых добровольцев. Рекомендуется проводить частый контроль глюкозы в крови и соответствующим образом снижать дозу производных сульфонилмочевины при одновременном применении с флуконазолом.

Теофиллин: В плацебо-контролируемом исследовании взаимодействия препаратов применение флуконазола по 200 мг в течение 14 дней привело к снижению среднего клиренса теофиллина в плазме крови на 18%. Пациентов, применяющих теофиллин в высоких дозах или которые имеют повышенный риск развития токсических проявлений теофиллина по другим причинам, следует тщательно наблюдать на предмет выявления признаков токсического действия теофиллина при применении флуконазола. Терапию следует изменить при появлении признаков токсичности.

Тофацитиниб: воздействие тофацитиниба увеличивается при совместном применении тофацитиниба с флуконазолом, которые приводят как к умеренному подавлению CYP3A4, так и к сильному подавлению CYP2C19 (например, флуконазол), поэтому рекомендуется снизить дозу тофацитиниба до 5 мг один раз в день в сочетании с этими препаратами.

Алкалоид Барвинка: ФУЦИС® может повысить плазменные уровни алкалоида барвинка (например, винкристин и винбластин) и привести к нейротоксичности, из - за ингибирующего действия на CYP3A4.

Витамин А: В клинической практике сообщалось, что у пациента, одновременно применявшего трансретиновую кислоту (кислотная форма витамина А) и флуконазол, возникали побочные реакции со стороны ЦНС в форме псевдотумора головного мозга, который исчез после отмены флуконазола. Эти лекарственные средства можно применять одновременно, но следует помнить о риске возникновения побоч-                                                                        ных реакций со стороны ЦНС.

Вориконазол (ингибитор изофермента CYP2C9, CYP2C19 и CYP3A4): одновременное применение внутрь вориконазола (по 400 мг каждые 12 часов в первый день, затем по 200 мг каждые 12 часов в течение 2,5 дней) и флуконазола (400 мг в первый день, затем по 200 мг каждые 24 часа в течение 4 дней) у 8 здоровых волонтеров-мужчин приводило к увеличению концентрации и AUC вориконазола на 57 % (90% C1: 20%, 107%) и 79 % (90% C1: 40%, 128%) соответственно. Было показано, что данный эффект сохраняется при уменьшении дозы и/или кратности приема любого из препаратов. При приеме вориконазола непосредственно после флуконазола рекомендовано проводить мониторинг побочных реакций, ассоциированных с вориконазолом.

Зидовудин: Флуконазол повышает Сmax и AUC зидовудина на 84 и 74% соответственно, что обусловлено снижением клиренса зидовудина примерно на 45% при его пероральном применении. Период полувыведения зидовудина был также продлен примерно на 128% после применения комбинации с флуконазолом. Пациентов, применяющих такую комбинацию лекарственных средств, следует наблюдать на предмет развития побочных реакций, связанных с применением зидовудина. Можно рассмотреть целесообразность снижения дозы зидовудина.

Азитромицин: В ходе открытого рандомизированного трехстороннего перекрестного исследования, в котором приняли участие 18 здоровых добровольцев, оценивали влияние азитромицина и флуконазола на фармакокинетику друг друга при их одновременном пероральном разовом применении в дозах 1200 и 800 мг соответственно. Никаких значимых фармакокинетических взаимодействий не выявлено.

Оральные контрацептивы: Было проведено два кинетических исследования совместного применен