Клабел 500 мг №14 табл.

Инструкция по медицинскому применению

лекарственного препарата (Листок-вкладыш)

 

Торговое наименование

КЛАБЕЛ®

 

Международное непатентованное название

Кларитромицин

 

Лекарственная форма, дозировка

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 250 мг, 500 мг

 

Фармакотерапевтическая группа

Противоинфекционные препараты для системного использования. Антибактериальные препараты для системного использования. Макролиды, линкозамиды и стрептограмины. Макролиды. Кларитромицин.

Код АТХ J01FA09

 

Показания к применению

Кларитромицин показан к применению у взрослых и подростков старше 12 лет для лечения инфекций, вызванных микроорганизмами, чувствительных к кларитромицину:

- инфекции нижних дыхательных путей (бронхит, пневмония)

- инфекции верхних дыхательных путей (фарингит, синусит)

- инфекции кожи и мягких тканей (фолликулит, целлюлит, рожа)

- острый средний отит

- диссеминированные или локализованные микобактериальные инфекции, вызванные Mycobacterium avium или Mycobacterium intracellulare, локализованные инфекции, вызванные Mycobacterium chelonae, Mycobacterium fortuitum, Mycobacterium kansasii

- для профилактики диссеминированной инфекции вызванного комплексом Mycobacterium avium у ВИЧ-инфицированных пациентов с количеством лимфоцитов CD4, меньшим или равным ≤ 100/мм3

- для эрадикации H. Pylori, способствуя снижению рецидивов язвенной болезни 12-перстной кишки

 

Перечень сведений, необходимых до начала применения

Противопоказания

- гиперчувствительность к макролидным антибиотикам или любому из вспомогательных веществ

- одновременное применние кларитромицина и алкалоидов спорыньи (например,

эрготамин или дигидроэрготамин) противопоказано, поскольку это может привести к отравлению алкалоидами спорыньи

- одновременное применение кларитромицина и какого-либо из следующих препаратов противопоказано: астемизол, цизаприд, домперидон, пимозид или терфенадин, так как это может привести к удлинению интервала QT и нарушениям ритма сердца,  включая желудочковую тахикардию, фибрилляцию желудочков и желудочковую тахикардию типа «пируэт» (torsades de pointes)

- одновременный прием кларитромицина и перорального мидазолама

противопоказан

- кларитромицин не следует назначать пациентам с наличием в анамнезе удлинения интервала QT (врожденное или установленное приобретенное удлинение интервала QT) или вентрикулярной аритмии сердца, включая желудочковую тахикардию типа «пируэт» (torsades de pointes)

- одновременный прием с тикагрелором или ранолазином противопоказан

- кларитромицин не следует использовать одновременно с ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы (статинами), которые в значительной степени метаболизируются CYP3A4 (ловастатин или симвастатин), из-за повышенного риска развития миопатии, включая рабдомиолиз

- кларитромицин (и другие сильные ингибиторы CYP3A4) не следует использовать одновременно с колхицином

- кларитромицин не следует назначать пациентам с электролитными нарушениями (гипокалиемия или гипомагниемия, из-за риска пролонгации на QT интервала)

- кларитромицин не следует назначать пациентам, которые страдают тяжелой печеночной недостаточностью с сопутствующей почечной недостаточностью.

- одновременный прием кларитромицина и ломитапида

- детский возраст до 12 лет (дозировка 250 мг)

- детский и подростковый возраст до 18 лет (дозировка 500 мг)

Необходимые меры предосторожности при применении

Использование любой антимикробной терапии, в частности кларитромицина, для лечения H. Pylori - инфекции может вызывать селекцию резистентных микроорганизмов.

КЛАБЕЛ® не следует назначать беременным женщинам без тщательной оценки соотношения польза/риск, особенно в первые три месяца беременности.

Длительное применение, как и в случае с другими антибиотиками, может вызвать избыточный рост нечувствительных к препарату бактерий и грибов. При возникновении суперинфекции следует начать соответствующую терапию. КЛАБЕЛ® выводится главным образом печенью. Поэтому следует соблюдать осторожность при применении препарата у пациентов с нарушением функции печени, а также у пациентов с нарушением функции почек средней или тяжелой степени. С осторожностью следует применять препарат у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью.

КЛАБЕЛ® выводится главным образом печенью. Поэтому следует соблюдать осторожность при применении препарата у пациентов с нарушением функции печени, а также  у пациентов с нарушением функции почек  средней или тяжелой степени. С осторожностью следует применять препарат у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью. При приеме  кларитромицина сообщалось о нарушении функции печени, включая повышенный уровень печеночных ферментов, гепатоцеллюлярный и/или холестатический гепатит, с желтухой или без нее. Подобная дисфункция печени может быть тяжелой и обычно обратима. Также были зафиксированы случаи печеночной недостаточности со смертельным исходом, которые были связаны с серьезными сопутствующими заболеваниями и/или одновременным приемом  лекарственных препаратов. При возникновении симптомов гепатита, таких как анорексия, желтуха, темная моча, зуд или чувствительность живота, следует немедленно прекратить применение кларитромицина.

Сообщения о псевдомембранозном колите, варьирующем по тяжести от легкой степени до угрожающего жизни, поступали при применении практически всех антибактериальных препаратов, включая макролиды. При использовании практически всех антибактериальных препаратов, в том числе и кларитромицина,  сообщалось о развитии диареи, вызванной Clostridium difficile (CDAD) и варьирующей по тяжести от диареи легкой степени до колита с летальным исходом.  Прием антибактериальных препаратов изменяет нормальную флору кишечника, что приводит к повышенному росту C. difficile. Необходимо учитывать возможность возникновения CDAD у всех пациентов, которые страдают от диареи после приема антибиотиков. Необходимо  тщательно собирать  анамнез, поскольку были зафиксированы случаи возникновения CDAD спустя два месяца после приема антибактериальных препаратов.

Колхицин

В постмаркетинговых отчетах сообщается о токсичности колхицина при одновременном приеме кларитромицина и колхицина, особенно у пациентов пожилого  возраста, некоторые из таких случаев возникали у пациентов с почечной недостаточностью. У некоторых таких пациентов были зафиксированы случаи летального исхода. Одновременный прием кларитромицина и колхицина противопоказан.

Следует с осторожностью назначать кларитромицин одновременно с триазолобензодиазепинами, такими как триазолам и мидазолам для внутривенного или оромукозального введения.

Сердечно-сосудистые события

Удлинение реполяризации миокарда и интервала QT, свидетельствующие о риске развития сердечной аритмии и двунаправленной тахикардии (torsades de pointes), наблюдались при лечении макролидами, включая  кларитромицин. Вследствие того, что следующие ситуации могут привести к повышенному риску желудочковых аритмий (включая двунаправленную тахикардию (torsades de pointes)), кларитромицин следует применять с осторожностью следующим группам пациентов:

• Пациенты с заболеваниями коронарных артерий, тяжелой сердечной недостаточностью, нарушениями проводимости и клинически значимой брадикардией

• Пациенты с нарушением электролитного баланса. Кларитромицин не следует назначать пациентам с гипокалиемией.

• Пациенты, параллельно принимающие другие медицинские препараты, действие которых сопровождается удлинением интервала QT

- противопоказано одновременное применение кларитромицина с лекарственными средствами Astemizole, Cisapride, Pimozide и Terfenadine.

- кларитромицин не следует применять у пациентов с врожденным или приобретенным удлинением интервалом QT или желудочковой аритмией в анамнезе.

 Эпидемиологические исследования по оценке риска сердечно-сосудистых неблагоприятных исходов показали вариабельные результаты. В некоторых наблюдательных исследованиях выявлен риск развития аритмии, инфаркта миокарда и сердечно-сосудистой смертности, связанный с применением макролидов, включая кларитромицин. При назначении кларитромицина необходимо принимать во внимание полученную информацию и учитывать преимущества лечения.

Пневмония

В связи с развивающейся резистентностью Streptococcus pneumoniae к макролидам, важно проводить тест на чувствительность при назначении кларитромицина для лечения негоспитальной пневмонии. В случае госпитальной пневмонии кларитромицин нужно применять в комбинации с другими соответствующими антибиотиками.

Инфекции кожи и мягких тканей легкой и средней степени тяжести

Наиболее частыми возбудителями подобных инфекций являются Staphylococcus aureus и Streptococcus pyogenes, которые также могут быть резистентными к макролидам.  Следовательно, необходимо проводить исследование на чувствительность. В случаях, если использование бета-лактамных антибиотиков невозможно (например, из-за аллергии), другие антибиотики, такие как клиндамицин могут быть препаратом первого выбора. В настоящее время макролиды используются лишь для лечения отдельных видов инфекций кожи и мягких тканей, таких как инфекции, вызванные Corynebacterium minutissimum, угри обыкновенные и рожистое воспаление и в ситуациях, когда невозможно лечение пенициллином.

В случае если наблюдаются тяжелые острые реакции гиперчувствительности, такие как анафилаксия, синдром Стивенса–Джонсона, токсический эпидермальный некролиз и лекарственная кожная реакция, сопровождающаяся эозинофилией и системными проявлениями (DRESS), применение препарата КЛАБЕЛ® следует немедленно прекратить и срочно начать соответствующее лечение.

КЛАБЕЛ® следует с осторожностью назначать одновременно с индукторами фермента цитохрома СYP3A4.

Также следует учитывать возможную перекрестную резистентность между кларитромицином и другими макролидными препаратами, также как линкомицином и клиндамицином.

Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы

Одновременное применение препарата КЛАБЕЛ® с ловастатином или симвастатином противопоказано. Следует соблюдать осторожность при назначении препарата КЛАБЕЛ® с другими статинами. Есть сведения о возникновении рабдомиолиза у пациентов, одновременно принимавших кларитромицин и статины. Необходимо мониторировать состояние пациентов с целью выявления признаков и симптомов миопатии. В случае если одновременное применение кларитромицина и статинов неизбежно, рекомендуется выписывать минимальную зарегистрированную дозу статина. Следует рассмотреть возможность назначения статина, который не зависит от метаболизма CYP3A, например, флувастатина.

Пероральные гипогликемические средства/инсулин

При одновременном применении препарата КЛАБЕЛ® и пероральных гипогликемических средств (таких как производные сульфонилмочевины) и/или инсулина может возникнуть значительная гипогликемия. Рекомендуется тщательный контроль уровня глюкозы.

Пероральные антикоагулянты

При одновременном применении препарата КЛАБЕЛ®с варфарином существует риск возникновения серьезного кровотечения и значительного повышения показателя МНО (международное нормализованное отношение) и протромбинового времени. При  одновременном применении КЛАБЕЛ®и пероральных антикоагулянтов необходимо часто контролировать показатель МНО и протромбиновое время.

Следует проявлять осторожность при одновременном применении кларитромицина с пероральными препаратами прямого действия, антикоагулянты, такие как дабигатран, ривароксабан и апиксабан, особенно для пациентов с высоким риском кровотечения.

 

Взаимодействия с другими лекарственными препаратами

Применение следующих лекарственных препаратов строго противопоказано из-за возможного развития тяжелых последствий взаимодействия

Астемизол, цизаприд, домперидон, пимозид и терфенадин. Сообщалось о повышении уровней цизаприда у пациентов, получающих кларитромицин и цизаприд одновременно. Это может привести к удлинению интервала QT и появлению аритмий, в том числе желудочковой тахикардии, фибрилляции желудочков и желудочковой тахикардии типа «пируэт» (torsades de pointes). Подобные эффекты отмечались у пациентов, принимающих кларитромицин и пимозид одновременно.

Макролиды влияют на метаболизм терфенадина, вызывая повышение уровней терфенадина в крови, что иногда сопровождалось аритмиями, такими как увеличение интервала QT, желудочковая тахикардия, фибрилляция желудочков и желудочковая тахикардия типа «пируэт» (torsades de pointes). При проведении исследования с участием 14 здоровых добровольцев, одновременное применение кларитромицина и терфенадина привело к 2-3-х кратному увеличению уровня кислотного метаболита терфенадина в сыворотке крови и удлинению интервала QT, что не вызвало какого-либо клинически значимого эффекта.

Подобные эффекты отмечались и при одновременном применении астемизола и других макролидов.

Эрготамин/дигидроэрготамин. Постмаркетинговые исследования показывают, что одновременный прием кларитромицина и эрготамина или дигидроэрготамина приводит к токсическому действию спорыньи, проявляющемуся в виде спазма сосудов, ишемии конечностей и других тканей, включая центральную нервную систему. Одновременное назначение препарата КЛАБЕЛ® и алкалоидов спорыньи противопоказано.

Мидазолам для перорального применения. При одновременном применении мидазолама и кларитромицина в таблетках (500мг два раза в сутки), AUC мидазолама увеличился в 7 раз после перорального приема мидазолама. Одновременное назначение мидазолама для перорального применения и кларитромицина противопоказано.

Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы. Одновременный прием препарата КЛАБЕЛ® с ловастатином или симвастатином противопоказан, так как они в значительной степени метаболизируются CYP3A4, и одновременное лечение кларитромицином вызывает увеличение их концентрации в плазме, из-за чего увеличивается риск развития миопатии и рабдомиолиза. Есть сведения о случаях возникновения рабдомиолиза у пациентов, одновременно принимавших кларитромицин с данными статинами. Если применения препарата КЛАБЕЛ® невозможно избежать, то прием ловастатина или симвастатина необходимо приостановить на время применения препарата КЛАБЕЛ®.

Следует с осторожностью назначать КЛАБЕЛ® со статинами. В случае если одновременное применение препарата КЛАБЕЛ® и статинов неизбежно, рекомендуется назначать наименьшую зарегистрированную дозу статина. Следует рассмотреть возможность назначения статина который не метаболизируется CYP3A, например, флувастатина. Необходим мониторинг состояния пациентов с целью выявления признаков и симптомов миопатии.

Ломитапид

Противопоказан одновременный прием кларитромицина с ломитапидом из-за возможности значительного повышения уровня трансаминаз.

Влияние других лекарственных препаратов на  КЛАБЕЛ®

Препараты, индуцирующие CYP3A (например, рифампицин, фенитоин, карбамазепин, фенобарбитал, зверобой) могут ускорить метаболизм кларитромицина. Это может привести к субтерапевтическим уровням кларитромицина и снижению его эффективности.  Кроме того, может потребоваться отслеживание уровней других лекарственных средств, индуцирующих CYP3A, которые могут повышаться вследствие ингибирующего действия кларитромицина на CYP3A (см. также инструкцию по медицинскому применению соответствующего ингибитора CYP3A4). Одновременный прием рифабутина и кларитромицина приводил к повышению уровня рифабутина и снижению концентрации кларитромицина в сыворотке с повышением риска увеита.

Нижеуказанные препараты влияют или предполагается, что влияют на концентрацию кларитромицина в сыворотке крови. Может потребоваться корректировка дозы препарата КЛАБЕЛ® или рассмотрение альтернативных вариантов лечения

Эфавиренз, невирапин, рифампицин, рифабутин и рифапентин. Сильные индукторы метаболической системы цитохрома P450, такие как эфавиренз, невирапин, рифампицин, рифабутин и рифапентин, могут ускорять метаболизм кларитромицина, таким образом снижать его концентрацию в плазме, одновременно повышая концентрацию его активного метаболита (14-OH-кларитромицина). Так как микробиологическая активность кларитромицина и 14-OH-кларитромицина в отношении различных бактерий отличается, то одновременный прием препарата КЛАБЕЛ® и индукторов ферментов цитохрома Р450 может препятствовать достижению желаемого терапевтического эффекта.

Этравирин: При приеме этравирина, экспозиция кларитромицина снижается, а концентрация его активного метаболита, 14-OH-кларитромицина, повышается. Так как 14-OH-кларитромицин менее активен в отношении  Mycobacterium avium комплекс  (MAC), общая эффективность препарата в отношении данного патогена может измениться. По этой причине, для лечения MAC следует рассмотреть альтернативные варианты лечения.

Флуконазол. Одновременный прием 200 мг флуконазола в день и 500 мг кларитромицина дважды в день у 21 здорового добровольца привел к повышению средней   равновесной минимальной концентрации кларитромицина (Cmin) и площади под кривой (AUC) на 33% и 18%, соответственно.

Равновесные концентрации активного метаболита 14-ОН-кларитромицина значительно не изменялись при одновременном применении  флуконазола. Коррекция дозы препарата КЛАБЕЛ® не требуется.

Ритонавир. Исследование фармакокинетики показало, что одновременный прием 200 мг ритонавира каждые восемь часов кларитромицина 500 мг каждые 12 часов, приводит к заметному снижению метаболизма кларитромицина. При этом Cmax кларитромицина  увеличилась на 31%, Cmin увеличилась на 182%, AUC увеличилась на 77% при одновременном назначении ритонавира. Было отмечено практически полное ингибирование образования 14-OH-кларитромицина. Из-за широкого терапевтического диапазона уменьшение дозы препарата КЛАБЕЛ® у пациентов с нормальной функцией почек не требуется. У пациентов с почечной недостаточностью необходима коррекция дозы: для пациентов с клиренсом креатинина (КК) 30–60 мл/мин дозу препарата КЛАБЕЛ® необходимо снизить на 50 %. Для пациентов с КК < 30 мл/мин дозу КЛАБЕЛ® необходимо снизить на 75 %. Дозы препарата КЛАБЕЛ®, превышающие 1 г/день, не следует применять вместе с ритонавиром. Аналогичные корректировки дозы следует проводить у пациентов с нарушением функции почек при применении ритонавира в качестве фармакокинетического усилителя вместе с другими ингибиторами ВИЧ-протеазы, включая атазанавир и саквинавир.

CYP3A-связанные взаимодействия. Одновременное применение препарата КЛАБЕЛ®, известного как ингибитора фермента CYP3A, и препарата, первично метаболизирующегося CYP3A, может привести к повышению концентрации последнего в плазме крови, что, в свою очередь, может усилить или продлить его терапевтический эффект и побочные реакции.

Следует соблюдать осторожность при применении препарата КЛАБЕЛ®у пациентов, получающих лекарственные средства – субстраты CYP3A, особенно если последние имеют узкий терапевтический диапазон (например, карбамазепин) и/или экстенсивно метаболизируются этим энзимом.

Может понадобиться изменение дозы и, по возможности, тщательный мониторинг сывороточных концентраций лекарственных средств, метаболизирующихся CYP3A у пациентов, которые одновременно применяют КЛАБЕЛ®.

Известно или предполагается, что следующие лекарственные препараты или группы препаратов метаболизируются одним и тем же CYP3A изоферментом: альпразолам, астемизол, карбамазепин, цилостазол, цизаприд, циклоспорин, дизопирамид, алкалоиды рожков, ловастатин, метилпреднизолон, мидазолам, омепразол, пероральные антикоагулянты (например, варфарин, ривароксабан, апиксабан), атипичные антипсихотические препараты (например, кветиапин), пимозид, хинидин, рифабутин, силденафил, симвастатин, такролимус, терфенадин, триазолам и винбластин, но этот список не полный. Подобный механизм взаимодействия отмечен при применении фенитоина, теофиллина и вальпроата, которые метаболизируются другим изоферментом системы цитохрома Р450.

Пероральные антикоагулянты прямого действия (DOAC). Дабигатран DOAC является субстратом для переносчика оттока P-gp. Ривароксабан и апиксабан метаболизируются через CYP3A и также являются субстратами для P-gp. Следует проявлять осторожность при одновременном назначении КЛАБЕЛ®с данными агентами, особенно пациентам с высоким риском кровотечения.

Антиаритмические препараты.

В постмаркетинговой практике зафиксированы случаи желудочковой тахикардии типа «пируэт» (torsades de pointes) при одновременном приеме кларитромицина и хинидина или дизопирамида.

При одновременном приеме препарата КЛАБЕЛ®с данными препаратами рекомендуется проводить ЭКГ-мониторинг для своевременного выявления удлинения интервала QT. Во время терапии препаратом КЛАБЕЛ®следует следить за концентрациями данных препаратов в сыворотке крови. Также существуют сообщения о случаях гипогликемии при одновременном приеме кларитромицина и дизопирамида. При одновременном приеме препарата КЛАБЕЛ®и дизопирамида следует мониторировать уровень глюкозы в крови.

Пероральные гипогликемические средства и инсулин. При одновременном применении с определенными гипогликемическими средствами, такими как натеглинид и репаглинид и препарата КЛАБЕЛ®может наблюдаться ингибирование энзима CYP3A кларитромицином, что может вызвать гипогликемию. Рекомендуется тщательный мониторинг уровня глюкозы.

Омепразол. Имеются результаты исследования на взрослых здоровых добровольцах, которые принимали одновременно кларитромицин (500 мг каждые 8 часов) и омепразол (40 мг в день). При приеме одновременно с кларитромицином было отмечено увеличение равновесной концентрации омепразола в плазме (Cmax, AUC0-24 и t1/2 увеличились на 30%, 89% и 34%, соответственно). Среднее значение показателя pH за 24 часа в желудке составило 5,2 при приеме омепразола отдельно и 5,7 при приеме омепразола одновременно с кларитромицином.

Силденафил, тадалафил и варденафил. Каждый из этих ингибиторов фосфодиэстеразы метаболизируется, по крайней мере, частично, с участием CYP3A, а CYP3A может ингибироваться одновременно принимаемым кларитромицином. Одновременный прием КЛАБЕЛ®и силденафила, тадалафила или варденафила может приводить к увеличению экспозиции ингибитора фосфодиэстеразы. При применении этих препаратов одновременно с препаратом КЛАБЕЛ®следует рассматривать вопрос о снижении дозы силденафила, тадалафила или варденафила.

Теофиллин, карбамазепин. Результаты клинических исследований показывают, что присутствует небольшое, но статистически значимое (p≤0,05) увеличение циркулирующей концентрации теофиллина или карбамазепина при одновременном приеме любого из этих препаратов с препаратом КЛАБЕЛ®.

Толтеродин. Толтеродин главным образом метаболизируется 2D6-изоформой цитохрома Р450 (CYP2D6). Однако у пациентов без CYP2D6 метаболизм происходит через CYP3A. В данной популяции угнетение CYP3A приводит к значительному повышению плазменных концентраций толтеродина. Для таких пациентов понижение дозы толтеродина может быть необходимым при его применении с ингибиторами CYP3A, такими как КЛАБЕЛ®.

Триазолобензодиазепины (например, алпразолам, мидазолам, триазолам). При одновременном назначении мидазолама и таблеток кларитромицина (500 мг дважды в день), AUC мидазолама увеличивалась в 2.7 раза при внутривенном введении мидазолама. При внутривенном применении мидазолама с препаратом КЛАБЕЛ®следует проводить тщательный мониторинг состояния пациента для своевременной коррекции дозы.

При оромукозальном пути введения мидазолама может исключаться предсистемная элиминация препарата, что наиболее вероятно приведет к взаимодействию подобному тому, которое наблюдается при внутривенном введении мидазолама, а не при пероральном.

Следует соблюдать те же меры предосторожности при применении других бензодиазепинов, которые метаболизируются CYP3A, включая триазолам и альпразолам. Для бензодиазепинов, элиминация которых не зависит от CYP3A (темазепам, нитразепам, лоразепам), развитие клинически значимого взаимодействия с препаратом КЛАБЕЛ®маловероятно.

Имеются постмаркетинговые сообщения о лекарственном взаимодействии и развитии побочных явлений со стороны центральной нервной системы (таких как сонливость и спутанность сознания) при одновременном применении кларитромицина и триазолама. Следует наблюдать за состоянием пациента, учитывая возможность увеличения фармакологических эффектов со стороны ЦНС.

Взаимодействие с другими лекарственными препаратами

Колхицин. Колхицин является субстратом как для CYP3A, так и для белка-переносчика Р-гликопротеина (Pgp). Известно, что КЛАБЕЛ®и другие макролиды являются ингибиторами CYP3A и Р-гликопротеина. В случае одновременного применения препарата КЛАБЕЛ®и колхицина ингибирование кларитромицином Р-гликопротеина и/или CYP3A может привести к увеличению экспозиции колхицина. Одновременный прием препарата КЛАБЕЛ®и колхицина противопоказан.

Дигоксин. Дигоксин считается субстратом белка-переносчика P-гликопротеина (Pgp). Известно, что кларитромицин способен угнетать Pgp. При одновременном применении кларитромицина и дигоксина, угнетение Pgp кларитромицином может привести к повышению экспозиции дигоксина. При постмаркетинговом наблюдении сообщалось о повышении концентраций дигоксина в сыворотке крови пациентов, получающих КЛАБЕЛ®одновременно с дигоксином. У некоторых пациентов развились признаки дигиталисной интоксикации, в том числе потенциально фатальные аритмии. Следует тщательно контролировать концентрации дигоксина в сыворотке крови пациентов, получающих дигоксин и КЛАБЕЛ®одновременно.

Зидовудин. Одновременный пероральный прием кларитромицина в таблетках и зидовудина взрослыми ВИЧ-инфицированными пациентами может привести к снижению равновесной концентрации зидовудина. В связи с тем, что КЛАБЕЛ®препятствует абсорбции одновременно назначенного перорально зидовудина, этого в существенной степени можно избежать путем соблюдения 4-часового интервала между приемами кларитромицина и зидовудина. Данное взаимодействие не возникает у  ВИЧ-инфицированных детей, получающих  суспензию кларитромицина одновременно с зидовудином или дидеоксиинозином. Такое взаимодействие маловероятно в случае назначения кларитромицина в виде внутривенной инфузии.

Фенитоин и вальпроат. Были спонтанные или опубликованные сообщения о взаимодействии ингибиторов CYP3A, включая кларитромицин, с лекарственными средствами, которые не считаются метаболизируемыми CYP3A (например, фенитоином и вальпроатом). При одновременном назначении таких препаратов с препаратом КЛАБЕЛ® рекомендуется проводить определение их уровня в сыворотке. Сообщалось об увеличении концентрации этих препаратов в сыворотке.

Ломитапид. Одновременный прием кларитромицина с ломитапидом противопоказан из-за вероятного повышения уровня трансаминаз.

Двусторонне направленные лекарственные взаимодействия

Атазанавир. Атазанавир и кларитромицин являются субстратами и ингибиторами CYP3A. Есть подтверждение двусторонне направленного взаимодействия между этими препаратами. Одновременное применение кларитромицина (500 мг два раза в день) с атазанавиром (400 мг один раз в день) приводило к увеличению экспозиции кларитромицина в два раза, снижению экспозиции 14-OH-кларитромицина на 70% и увеличению AUC атазанавира на 28%. Из-за широкого терапевтического диапазона снижение дозы препарата КЛАБЕЛ®у пациентов с нормальной функцией почек не требуется. Для пациентов со средней степенью почечной недостаточности (клиренс креатинина от 30 до 60 мл/мин) доза препарата КЛАБЕЛ®должна быть снижена на 50%. Для пациентов с клиренсом креатинина менее 30 мл/мин доза препарата КЛАБЕЛ®должна быть снижена на 75% путем использования соответствующей лекарственной формы.  Дозы КЛАБЕЛ®выше, чем 1000 мг в сутки не следует применять одновременно с ингибиторами протеазы.

Блокаторы кальциевых каналов. Из-за риска развития артериальной гипотензии следует с осторожностью применять КЛАБЕЛ®одновременно с блокаторами кальциевых каналов, метаболизирующимися CYP3A4 (например, верапамил, амлодипин, дилтиазем). При взаимодействии могут повышаться плазменные концентрации как кларитромицина, так и блокаторов кальциевых каналов. У пациентов, получавших кларитромицин и верапамил одновременно, наблюдались артериальная гипотензия, брадиаритмия и лактоацидоз.

Итраконазол. Итраконазол и кларитромицин являются субстратами и ингибиторами CYP3A, приводя к двусторонне направленному лекарственному взаимодействию. Кларитромицин может повышать плазменные уровни итраконазола, тогда как итраконазол может увеличивать уровни кларитромицина в плазме крови. При применении итраконазола и КЛАБЕЛ®одновременно пациенты должны находиться под пристальным наблюдением врача для выявления проявлений и симптомов усиленного или пролонгированного фармакологического эффекта.

Саквинавир. Саквинанир и кларитромицин являются субстратами и ингибиторами  CYP3A, и  есть подтверждение двусторонне направленного взаимодействия между этими препаратами. Исследование на 12 здоровых добровольцах показало, что одновременный прием кларитромицина (500 мг два раза в день) и саквинавира (в мягких желатиновых капсулах, 1200 мг три раза в день) вызывает увеличение равновесных показателей AUC и Cmax саквинавира на 177% и 187% по сравнению с приемом саквинавира отдельно. AUC и Cmax кларитромицина